论著｜胆囊黏液腺癌的诊断与治疗（附16例报告）

通信作者：王剑明

通信作者：邓正栋

刘晓峰

【引用本文】刘晓峰，邓正栋，王剑明. 胆囊黏液腺癌的诊断与治疗（附16例报告）[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(12):1388-1392.

胆囊黏液腺癌的诊断与治疗

（附16例报告）

刘晓峰1，邓正栋2，王剑明1，3

中国实用外科杂志,2022,42(12):1388-1392

 摘要 

目的    探讨胆囊黏液腺癌（MAC）病人的临床病理特点，为临床诊治提供参考。方法    回顾性分析2017年1月至2022年1月间华中科技大学同济医学院附属同济医院诊治的16例MAC病人的临床资料，总结其临床特征、诊治方式和预后特征。其中行根治性手术和非根治性手术病人分别为6、10例；行化疗和非化疗病人分别为7、9例。通过对数秩检验（Log-rank检验）比较组间预后差异。结果    16例病人中男性6例，女性10例，年龄为（56.9±11.6）岁。临床表现主要为腹痛、黄疸等。CA19-9水平升高6例（其中4例均＞1000 kU/L），癌胚抗原（CEA）升高8例。超声检查提示胆囊内高回声4例。所有病人术后病理学检查证实为MAC，镜下观提示肿瘤细胞间质黏蛋白含量＞50%。16例病人均顺利出院，无围手术期死亡。总体生存时间2.0~41.0个月，中位生存时间17.0个月。根治性手术组和非根治性手术组预后差异无统计学意义（P=0.078）。化疗组和未化疗组差异有统计学意义（P=0.002）。结论    MAC临床特征不典型，术前诊断较为困难。超声提示高回声可能预示肿瘤内含大量黏液蛋白。超声引导下细针吸取细胞学检查有助于术前确诊，但最终确诊依赖术后病理组织学检查。根治性手术在一定程度上可能有助于提高MAC可切除病人的生存时间。合理的化疗方案有助于改善病人预后。

基金项目：国家自然科学基金（No.81874062，No.82072730）；全国胆囊癌临床流行病学调查研究（No.2021051）

作者单位：1武汉科技大学附属天佑医院肝胆胰外科，湖北武汉430064；2华中科技大学同济医学院附属同济医院小儿外科，湖北武汉430030；3华中科技大学同济医学院附属同济医院胆胰外科，湖北武汉430030

通信作者：邓正栋，E-mail：[e-mail]；王剑明，E-mail：[e-mail]

胆囊癌（gallbladder carcinoma，GBC）是原发于胆囊的恶性肿瘤，发病率居消化道肿瘤的第6位［1］。根据WHO2019年版胆囊癌病理学分型，最常见的病理学类型为腺癌。胆囊黏液腺癌（mucinous adenocarcinoma of gallbladder，MAC）是胆囊腺癌罕见的组织学亚型，占所有胆囊癌病例的2.5%～10.8%，其特点是细胞外黏蛋白沉积大于肿瘤总体积的50％［2-3］。1986年日本学者首次报告了1例MAC，此后国内外关于MAC的报道多为病例报告。MAC起病隐匿，临床表现类似急性胆囊炎而极易误诊［4-9］，具有更强的侵袭性，进展迅速且预后差［2-3，10-13］。目前临床尚缺乏对MAC诊治的统一标准。本文回顾性分析2017年1月至2022年1月间华中科技大学同济医学院附属同济医院共16例MAC病人的临床诊疗资料，旨在分析MAC临床特征并探讨诊疗策略，提高该疾病诊治水平。

1    资料与方法

1.1    一般资料    回顾性分析华中科技大学同济医学院附属同济医院2017年1月至2022年1月间诊治的16例MAC病人的临床资料。本研究方案经由华中科技大学同济医学院附属同济医院伦理委员会批准（编号：TJ-IRB20180515）。病人及家属均签署知情同意书。共16例MAC病人，男性6例（37.5%），女性10例（62.5%），年龄（56.9±11.6）岁。既往有吸烟史1例，具高血压病史4例，糖尿病病史2例，冠心病病史2例，乙型肝炎病史2例，胆道结石病史11例。

1.2    研究方法

1.2.1    纳入与排除标准    （1）纳入标准：病理学检查确诊为MAC；临床资料完整。（2）排除标准：来源于其他器官的胆囊转移性肿瘤；临床资料缺失。

1.2.2    观察指标    （1）MAC临床病理特征：性别、年龄、既往史、临床表现、术前影像学特征、肿瘤标记物、肿瘤病理学类型等指标。（2）MAC的治疗方式：手术情况、放化疗情况等指标。（3）术后病理学诊断情况：肿瘤切缘、淋巴结清扫数目、淋巴结转移情况、病理学TNM分期等指标。（4）随访及预后情况：随访时间、总生存时间等指标。

1.2.3    评价标准    （1）MAC病人TNM分期依据美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）胆囊癌标准分期第8版。（2）MAC病理学类型按照世界卫生组织（World Health Organization，WHO）2019年版胆囊癌病理学分型。

1.3    随访    本研究依据病案号调阅收集病人相关随访信息，再通过电话随访对相关随访信息进行补充。随访截止日期为2022年4月。病人生存周期以月计算，以手术日期至随访截止时间或死亡时间为标准。

1.4    统计学方法    采用SPSS 25.0统计分析软件进行统计学分析过程。正态分布的计量资料以均数±标准差表示；偏态分布的计量资料以中位数表示。采用Kaplan-Meier法进行生存分析。根据是否进行化疗及是否行根治性手术将病人各自分为两组，通过对数秩检（Log-rank检验）比较各自组间预后差异。P＜0.05认为差异有统计学意义。采用GraphPad Prism 9.0绘制病人Kaplan-Meier生存曲线。

2    结果

2.1    临床表现    13例病人有临床症状，其中3例病人表现为上腹痛伴黄疸，7例病人表现为右上腹痛，2例病人表现为黄疸，1例病人表现为食欲减退。查体具上腹部压痛者12例。

2.2    实验室检查    16例MAC病人中，CA19-9水平升高6例（1例病人＞10 000 kU/L，3例病人＞1000 kU/L），甲胎蛋白（AFP）升高1例，癌胚抗原（CEA）升高8例，总胆红素（TBIL）升高5例，直接胆红素（DBIL）升高5例，丙氨酸转氨酶（ALT）升高8例，天冬氨酸转移酶（AST）升高8例，碱性磷酸酶（ALP）升高8例，γ－谷氨酰转肽酶（γ-GGT）升高9例。

2.3    影像学检查    在本组病人中，12例病人行术前超声检查：表现为胆囊内低回声区5例，胆囊内高回声4例（图1a），胆囊区域实质性占位性病变1例，多个强回声团2例。11例病人行腹部CT平扫加增强扫描，表现为：胆囊壁增厚强化10例，胆囊增大，腔内多发结节状高密度影1例（图1b、图1c）。5例病人行MRI（磁共振成像），均提示胆囊壁不均匀增厚，其中3例提示胆囊内可见长T2信号影。

2.4    治疗方式    本组16例病人中，6例行胆囊黏液腺癌根治术（胆囊切除术+肝IVb、V段切除术5例，胆囊切除术+肝V段楔形切除术1例）合并区域淋巴结清扫术，手术切缘阴性（R0），其中5例病人术后给予化疗（4例静脉用药吉西他滨+铂类，1例口服替吉奥）。8例行姑息性手术，其中2例行胆囊切除术+胆肠吻合术+区域淋巴结清扫术，6例仅行胆囊切除术（术中告知病人家属病情，家属拒绝行根治性手术），4例合并区域淋巴结清扫术，其中1例病人术后给予化疗（静脉用药吉西他滨+铂类）。2例行腹腔肿瘤活检术，其中1例术后给予化疗（静脉用药吉西他滨+铂类）。所有病人术后病理学检查均证实为MAC，镜下可见肿瘤细胞间质大量黏蛋白沉积（图2）。浸润深度：T2期10例，T3期4例，T4期2例。术后TNM分期Ⅱ期3例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例，2例无法进行分期。

2.5    随访与预后    16例病人均顺利出院，无围手术期死亡。通过病案检索及电话随访方式对所有病人进行跟踪随访，1例病人在手术后3个月失访。截至2022年4月，3例病人仍存活，其中1例行根治性手术及化疗的病人生存时间长达40.0个月。总体生存时间2.0~41.0个月，中位生存时间17.0个月。根治性手术组（n=6）和非根治性手术组（n=10）中位生存时间分别为31.0个月、12.0个月，两组差异无统计学意义（P=0.078）（图3）。化疗组（n=7）和未化疗组（n=9）中位生存时间分别为41.0个月、12.0个月，两组差异有统计学意义（P=0.002）（图4）。

3    讨论

MAC是胆囊腺癌中一种罕见的组织学亚型，好发于中老年女性病人［2-3，13］。病人临床表现为类似急性胆囊炎的炎性反应，这可能与肿瘤中存在的黏蛋白容易激活炎性细胞有关［3，5］。在本组16例病人中，男性6例（37.50%），女性10例（62.50%），年龄为（56.9±11.6）岁，11例病人合并胆道结石病史，临床表现主要为上腹部腹痛、黄疸等。因此，MAC临床症状不典型，临床工作中遇到既往有胆道结石病史、临床表现类似急性胆囊炎的病人应考虑到MAC的可能性，需进一步检查。

        目前尚无特异性的实验室指标用于MAC的诊断，肿瘤标记物检测仅作为诊断的参考。近年来，CA19-9水平和CEA已广泛应用于胆囊癌的早期诊断和预后预测［14-17］。研究发现，MAC病人的CA19-9水平显著高于普通胆囊腺癌病人，MAC细胞间质黏液成分的增加伴随着CA19-9的表达量的增加，这可能有助于在术前提示肿瘤间质中存在黏液成分。并且CA19-9水平较高的MAC病人中位生存时间较少［18］。本研究中CA19-9水平升高者6例，其中1例＞10 000.0 kU/L，3例＞1000.0 kU/L，CEA水平升高者8例。

        在影像学诊断方面，CT、MRI仅可提示胆囊占位性病变。研究发现腹部超声检查显示肿块表现为高回声，这可能与肿瘤成分有关，高回声提示肿瘤内含有大量黏性蛋白；CT平扫提示胆囊壁增厚，动态增强提示增厚胆囊壁强化；T1W MRI影像上表现为低信号，在T2W MRI影像上表现为不均匀的高信号［9，12，19-20］。Ishiguro等［12］报告磁共振胰胆管造影（MRCP）显示线状或曲线状条纹，提示胆囊内有流动的高黏性蛋白可能，这可能作为早期诊断方法之一。Vallonthaiel等［3］报告超声引导下的细针穿刺细胞学检查有助于术前确诊。本组病人影像学检查中，5例B超提示低回声团，4例病人B超提示高回声团；10例病人CT提示胆囊壁增厚强化；5例磁共振平扫提示胆囊壁不均匀增厚，胆囊内可见长T2信号影。超声提示高回声可能预示着肿瘤内含大量黏液蛋白，但阳性率较低。未行超声引导下细针穿刺吸取细胞学检查，仅通过超声、CT、MRI等检查术前诊断MAC较为困难。

        胆囊癌病人的预后主要取决于肿瘤的进展程度和组织学亚型。MAC比传统胆囊腺癌具有更强的侵袭性和更差的预后［2-3，10-13］。在可切除胆囊癌病例中，首选的治疗方式仍然是根治性胆囊癌切除术［21-24］。研究结果表明，MAC首选的治疗方式是根治性手术治疗［4，9-10］。本研究中，虽然根治性手术组和非根治性手术组差异无统计学意义（P=0.078），但是根治性手术组较非根治性手术组中位生存时间明显较长，从生存曲线可以看出根治性手术组较非根治性手术组具有更好预后的趋势（图3）。但两组间差异无统计学意义，可能是由于样本量较少造成的。术后辅助化疗及治疗性化疗对于胆囊癌的治疗具有重要意义，可明显改善病人预后延长生存期［25-30］。国外一项Ⅱ期前瞻性临床试验表明，79例根治性切除术后同步放化疗病人2年总体生存率65％，中位总生存期为35个月［31］。日本一项研究结果表明，胰腺黏液癌伴多发骨转移及淋巴结转移病人术前新辅助化疗后行根治性手术，术后无瘤生存期长达10个月［32］。本研究中化疗组及非化疗组生存时间差异有统计学意义（P=0.002）。

        本研究是单中心小样本量回顾性研究，病例数相对较少，由于MAC发病率不高，在所有MAC相关研究中此局限性均普遍存在。在生存分析过程中使用Log-rank检验仅简单探讨关联性，无法控制干扰因素的混杂偏倚，无法克服组间不均衡带来的潜在干扰因素的影响。现有资料还不足以准确评价MAC病人预后情况，有待多中心大样本量前瞻性随机对照研究来证实根治性手术及化疗对于MAC预后的影响。

        综上所述，临床工作中遇到既往有胆道结石病史、临床表现类似急性胆囊炎的病人应考虑到MAC的可能性。超声提示高回声可能预示肿瘤内含大量黏液蛋白。通过临床表现、超声、CT、MRI术前诊断MAC较为困难，超声引导下细针穿刺细胞学检查有助于术前诊断，最终确诊依赖术后病理组织学检查。根治性手术在一定程度上可能有助于提高MAC可切除病人的生存时间。合理的化疗方案有助于改善病人预后。

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（2022-10-03收稿    2022-11-06修回）