新冠病毒如何影响神经系统？有哪些途径？导致什么疾病？

2020年2月，引起新冠肺炎的病毒被国际病毒分类委员会正式命名为“严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS‐CoV‐2）”。

但是随着研究的深入，我们发现，新型冠状病毒除了表现出呼吸系统症状外，在全身各个系统都有症状表现。国家卫健委在2022年12月也将新型冠状病毒肺炎正式更名为新型冠状病毒感染。

那么新冠病毒能对神经系统造成什么损伤？如何引起？

一、SARS‐CoV‐2感染神经系统的途径

SARS‐CoV‐2 与SARS‐CoV 的基因相似性高达79.5%，因此很可能也具有相似的神经系统感染途径，包括直接途径和间接途径。

1. 直接途径

SARS‐CoV 病毒可通过血源性途径感染血脑屏障的内皮细胞以直接进入中枢神经。这应该也是 SARS‐CoV‐2 侵入中枢神经的一个重要途径。病毒可以通过血液循环到达大脑循环。

微循环内血液流动的缓慢可能促进了S蛋白与毛细血管内皮细胞上表达的ACE2 受体的结合，随后病毒颗粒破坏毛细血管内皮，这可能有利于病毒进入大脑。

2.间接途径

目前，SARS‐CoV‐2通过嗅神经直接攻击中枢神经这一观点也已被广泛接受。

SARS‐CoV‐2也可能利用逆向轴浆运输途径到达中枢神经，逆向轴浆运输途径可通过支配呼吸道和肠道的神经网络进行。

SARS‐CoV‐2可能附着在呼吸系统的不同部位（如鼻腔、咽部、喉部和气管）。当病毒黏附到鼻腔时，它可到达嗅上皮，感染位于嗅上皮中的嗅神经元，然后通过嗅神经和相关的神经回路到达中枢神经。

此外，SARS‐CoV‐2在全身循环中的存在使其能通过各种途径进入脑循环，包括利用肠道神经的传入神经元进入中枢神经。

二、SARS⁃CoV⁃2感染神经系统的机制

目前，SARS‐CoV‐2导致神经系统损害可能存在直接感染、免疫介导、通过 ACE2 和通过 NRP1 等机制。

1. 直接感染

根据研究发现，推测SARS‐CoV‐2可直接入侵神经系统并造成神经损伤。

2. 免疫介导

研究表明新冠肺炎可引起细胞因子风暴。推测SARS‐CoV‐2感染引起的神经系统损害可能由免疫系统介导。

免疫介导的神经综合征包括：

• 中枢神经系统脱髓鞘疾病

• 脊髓炎

• 吉兰-巴雷综合征

3. ACE2

关于SARS‐CoV‐2在表达ACE2的细胞中使用ACE2作为受体感染细胞的学说已为公众认可。

冠状病毒刺突蛋白有助于病毒进入靶细胞，SARS‐CoV 的刺突蛋白亚基和 SARS‐CoV‐2 的刺突蛋白亚基与 ACE2 结合，以此作为进入细胞的受体。

ACE2不仅存在于肺、心、肾、胃肠道、血管中，它也在大脑中某些特定部位表达，如在人胶质细胞和神经元中可检测到ACE2受体。

因此 ACE2 也是 SARS‐CoV‐2 导致神经系统损害的机制之一。

4. NRP1

研究发现

• NRP1可显著增强SARS‐CoV‐2的传染性，这种作用可被抗NRP1 的单克隆抗体阻断。

• SARS‐CoV‐2 的S 蛋白与细胞表面NRP1 和NRP2 受体结合进入细胞。而NRP1 也在中枢神经中表达，包括嗅结节和嗅旁回等与嗅觉相关的区域。

三、神经系统感染SARS⁃CoV⁃2的临床表现和机制分析

1. 中枢神经系统

SARS‐CoV‐2 可对中枢神经系统（CNS）产生影响，引起包括脑病、脑炎、脑卒中、嗅觉障碍等多种中枢神经疾病。

病毒造成中枢神经系统损害的机制较复杂，现仍未完全明确。可能机制如下：

1.1 血管紧张素转化酶Ⅱ（ACE2）介导的病毒入侵 

作为重要的功能性受体，ACE2 是介导SARS-CoV-2 入侵各组织器官的关键物质。

ACE2广泛分布于机体各组织器官，尤其是血管内皮细胞、神经元细胞、胶质细胞、脑干等。

1.2 经外周神经入侵中枢神经系统

嗅觉减退或丧失被认为是 COVID-19 的周围神经系统损伤表现。

同为冠状病毒家族，SARS-CoV-2 与 SARS-CoV 在基因组方面高度同源，同样可通过外周神经进入中枢神经系统。

冠状病毒可沿嗅神经通过筛板进入嗅球，继而扩散至脑干并影响生命中枢。

因此，可以认为 SARS-CoV-2 能入侵人类嗅神经末梢并进行复制，然后通过逆行轴突运输到达胞体 ；最后沿嗅觉传输路径（跨突触）到达中枢神经系统。

故存在病毒通过入侵其他颅神经分支如视神经、舌咽神经、面神经、迷走神经等末梢并沿相应传导通路进入脑部的可能性。

1.3 病毒触发的炎症风暴累及中枢神经系统 

与其他病原体相似，SARS-CoV-2 感染人体后会触发免疫反应，中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞和 NK 细胞大量流入并激活，进而释放大量炎性因子。

SARS-CoV-2 还能刺激肥大细胞释放细胞因子和趋化因子，进一步加剧炎症反应和病情。

此外，SARS-CoV-2 可通过激活补体系统造成多种炎性因子的释放。

这种激烈的免疫反应被称为炎症风暴。

2. 周围神经系统

2.1 嗅觉障碍和味觉障碍被认为是 COVID-19 患者常见的周围神经损伤表现，发生率分别高达 41.0%和 38.2%。

许多新冠感染患者的嗅觉障碍一直未能恢复 ，说明嗅神经或嗅球受到损害。

2.2 SARS-CoV-2 感染引起视神经炎已有报道，尽管具体致病机制不明，但 COVID-19 患者视网膜中存在病毒已被证实。故有理由认为视神经受损与病毒的直接入侵相关。

除此之外，喉返神经损伤 、面神经麻痹和动眼神经麻痹等周围神经受损的 COVID-19 病例也已有多次报道。

2.3 总体来说，感染SARS‐CoV‐2之后周围神经系统也会引起的症状包括周围运动、感觉神经的结构和功能障碍。

具体表现为味觉障碍、性欲减退、面瘫、乏力以及肢体远端感觉异常和手套‐袜套样感觉减退等。

3. 神经肌肉接头和肌肉疾病

骨骼肌损伤也是新冠肺炎累及神经系统的常见表型，其主要表现是肌痛和肌无力。

四、参考文献

1. 徐振华, 刘水蓉, 江小霞. 新型冠状病毒对神经系统的影响进展[J]. 军事医学(045-012).

2. 丁晶, 汪昕. 重视新型冠状病毒感染患者的神经系统受累症状[J]. 中国科学基金, 2021.