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来源：生物谷原创 2023-01-13 09:34 在一项新的研究中，我国科学家首次对肝细胞癌（HCC）队列进行了乳酸化组（lactylome）分析。他们进一步对底物蛋白的关键乳酸化位点进行了功能研究，以揭示HCC中新的代谢适应机制。 作为哺乳动物体内糖酵解的一种主要产物，乳酸在肿瘤、败血症和自身免疫性疾病等病理状态下会明显增加，这被称为瓦博格效应（Warburg effect）。尽管乳酸是促进癌细胞中肿瘤进展的重要代谢产物，但乳酸也有非代谢功能。 近期的研究已发现，乳酸可以驱动组蛋白赖氨酸乳酸化（lysine lactylation, Kla）的形成，这是一种新的翻译后修饰，在基因转录调控中起着至关重要的作用，为乳酸的非代谢功能提供了新的见解。 肝脏是糖脂代谢的关键器官之一，因此，肝脏的多种病变都与代谢异常密切相关。肝细胞癌（HCC）一直是全球癌症相关死亡的主要原因之一，因瓦博格效应导致细胞内的乳酸积累已成为它的临床特征之一。然而，HCC中高水平的乳酸是否会驱动蛋白（特别是非组蛋白）发生Kla，以及这种蛋白修饰如何影响HCC的发展，目前还不清楚。
为了解开Kla与HCC进展之间的联系，在一项新的研究中，中国复旦大学附属中山医院的樊嘉（Jia Fan）教授和高强（Qiang Gao）教授团队与中国科学院上海药物研究所的黄河（He Huang）教授团队合作，首次对HCC队列进行了乳酸化组（lactylome）分析。他们进一步对底物蛋白的关键乳酸化位点进行了功能研究，以揭示HCC中新的代谢适应机制。相关研究结果于2023年1月2日在线发表在Nature Metabolism期刊上，论文标题为“Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma”。 这些作者从乙肝病毒（HBV）相关HCC患者中共收集了52份肿瘤和邻近肝脏组织样本，进行了深入的乳酸化组和蛋白质组分析，并成功鉴定出9275个Kla位点和9140种蛋白。值得注意的是，9256个Kla位点位于非组蛋白上，这表明Kla可能参与了组蛋白上的转录调控之外的更广泛的生物学功能。 重要的是，Kla优先影响参与重要代谢途径---包括碳水化合物代谢、三羧酸（TCA）循环、氨基酸代谢、脂肪酸代谢和核苷酸代谢---的酶。此外，这些代谢途径中的蛋白上的Kla水平较高，与HCC的侵袭性临床特征和驱动突变密切相关。
AK2-K28乳酸化与HCC的不良预后相关。图片来自Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00710-w。 此外，通过整合临床数据和乳酸化组数据，这些作者发现，在更具侵袭性的增生性HCC亚型患者的肿瘤组织中，ATP代谢相关的腺苷酸激酶2（adenylate kinase 2, AK2）的Kla水平较高，与较差的预后有关，这可能由致癌信号通路的上调和肝脏特定的代谢相关途径和p53途径的下调来解释，而且具有较高水平的乳酸化AK2的患者更可能发生肿瘤栓塞（tumor thrombosis）。 此外，这些作者进行了一系列细胞水平的实验，证实AK2的K28乳酸化抑制了它的激酶活性，导致细胞内能量中断，促进了HCC细胞的增殖、侵袭和转移。 这些结果表明，Kla在调节细胞代谢方面起着关键作用，并可能通过异常代谢促进HCC的进展。 总之，这项新的研究首次系统全面地描绘了HCC组织中发生Kla的蛋白底物，揭示了Kla在细胞代谢中起着广泛而关键的调节作用，并通过实验验证了Kla调节代谢相关蛋白功能的能力，展示了对HCC疾病进展和治疗干预的新认识。（生物谷 Bioon.com） 参考资料： 1. Zijian Yang et al. Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma. Nature Metabolism, 2023, doi:10.1038/s42255-022-00710-w. 2. Mapping lactylome in hepatocellular carcinoma reveals new mechanisms of metabolic adaptation   |
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