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恶性综合征（NMS）是指抗精神病药物引起的一种少见且严重的药物不良反应，临床特征主要为发热、肌强直、意识障碍和自主神经功能紊乱。目前报道的NMS大多数发生于应用抗精神病药、抗抑郁药物、抗躁狂药物用药过程中。1981年Toru等最先报道在帕金森病（PD）治疗过程中也可出现NMS以来，国内外陆续开始有关于抗帕金森病药物引起NMS的报道。据统计约有2.1%的PD患者在治疗过程中出现NMS，且PD相关NMS发病急、进展快、病情凶险。 01 病因及危险因素 抗PD药物，尤其是左旋多巴类药物如美多芭、息宁的突然减量或停药是引起NMS最常见的原因。其他抗PD药物如普拉克索、安坦、金刚烷胺等减量或停药也可能引起NMS。有报道左旋多巴“药物假日疗法”也容易引起NMS。另外，PD患者用药过程中若短时间内出现高热或PD原有症状突然加重，甚至无药物治疗变动时也应考虑是否有出现NMS的可能。PD患者在治疗过程中有些因素可诱发NMS，较常见的有感染（呼吸道、泌尿道等）、气温升高、进食不足、脱水、电解质紊乱、月经来潮、PD症状波动、手术、便秘、肠梗阻及季节更换等。 02 发病机制 目前，有关NMS的确切发病机制尚不完全清楚。Figa-Talamanca等认为可能与PD患者突然停药影响了多巴胺递质功能的平衡有关。还有部分学者认为，抗PD药物的突然减量或停药，导致了下丘脑、黑质-纹状体以及皮质多巴胺系统内多巴胺能物质的缺乏，递质间的平衡被打破，而引起谷氨酸物质的功能相对亢进，从而诱发NMS。一般认为，肌强直等PD原有症状的恶化与突然减量或停药后黑质-纹状体系统的多巴胺浓度迅速下降，中枢及外周的多巴胺能神经元的多巴胺抑制作用减弱，而胆碱能作用相对增强有关。发热与下丘脑损害、感染以及横纹肌溶解后释放的致热源等多种因素综合作用所致。Horn等尸检发现NMS患者下丘脑前外侧区域存在局灶性坏死，这些部位刚好参与体温的调节。自主神经功能紊乱主要与下丘脑损害有关。意识障碍等其他中枢神经系统症状与皮质多巴胺能物质的缺乏有关。感染诱发NMS可能因为感染后释放的细胞因子导致全身的炎症反应，同时部分细胞因子直接影响了神经递质的运输或传递，引起颅内多巴胺能神经元功能的缺陷。 03 临床表现 临床表现类似抗精神病药引起的NMS，以发热、肌强直、意识障碍和自主神经功能紊乱为主要表现，较常见的并发症包括横纹肌溶解、急性肾衰竭（ARF）、吸入性肺炎、肺水肿、弥漫性血管内凝血（DIC）和深静脉血栓。（1）缺乏感染基础的高热是NMS患者最常见的临床表现，且往往先于其他症状出现，典型者体温在1-2d内达39℃-41℃，解热镇痛药物治疗一般无效。疾病的后期可能并发肺部、泌尿道等感染，也成为发热的重要来源之一。（2）原有PD症状的恶化：明显肌强直，同时可能出现构音障碍和吞咽困难，严重者出现缄默、木僵。有的还可能出现屈曲体姿、步态异常、情绪异常及认知功能下降等。（3）意识障碍：意识障碍的程度包括昏睡、谵妄及昏迷。昏迷患者往往伴发高热、吸入性肺炎、DIC及ARF等严重并发症。（4）自主神经功能紊乱：表现为心动过速、呼吸急促、皮肤血管扩张、多汗或无汗、非阻塞性肠梗阻、血压波动及声带麻痹等。（5）血清肌酸激酶（CK）升高：PD相关NMS患者血清CK水平较无NMS的PD患者明显升高。NMS患者多数伴有横纹肌溶解。心肌损害在NMS患者中亦十分常见，除表现为心肌酶学如CK、CK-MB及血清肌球蛋白轻链1（MLC1）明显增高外，心电图上还可出现QT间期延长、异常Q波、ST段上抬及T波倒置等异常表现。故血清CK增高考虑主要与横纹肌溶解及心肌损害有关。（6）DIC：DIC是NMS最严重的并发症。重症肺炎合并缺氧、横纹肌溶解等是DIC的主要原因。（7）ARF：主要由横纹肌溶解、肌红蛋白尿阻塞肾小管所致。患者可能短时间内出现少尿、无尿，肾功能进行性恶化。 04 诊断及鉴别诊断 目前国内外尚无关于PD相关的NMS的诊断标准，本病的诊断主要根据用药史及临床表现。日本学者建议采用改良的Levenson NMS诊断标准，具备以下3个主要表现或2个主要表现同时伴有4个次要表现即可诊断：（1）主要表现：发热，PD原有症状的恶化，血清CK升高；（2）次要表现：心动过速，血压异常，呼吸频率加快，意识障碍，出汗异常，白细胞增多。 临床上PD相关的NMS、抗精神病药物引起的NMS和恶性高热的临床表现极其相似，主要注意从以下几个方面鉴别：（1）遗传学：PD相关的NMS和抗精神病药物引起的NMS属于散发性，而恶性高热呈常染色体遗传与散发并存。（2）基础疾病。（3）诱因：PD相关的NMS的诱因是抗PD药物（特别是左旋多巴）的减量或停药；抗精神病药物引起的NMS的诱因为抗精神病药物或某些安定剂的应用；恶性高热的诱因多为吸入性麻醉。（4）三者均可出现体温显著升高、肌张力增高、意识障碍、血清CK增高和横纹肌溶解的表现，但恶性高热不存在自主神经功能紊乱的表现。 05 治疗原则 早期诊断和治疗是非常重要的，一经诊断应立即开始治疗，避免出现DIC、ARF等并发症。目前尚无PD相关NMS的规范治疗指南，一般可以参考日本学者2003年发表的对于该病的诊疗专家共识。主要包括以下几个方面：（1）静脉输液：维持水及电解质的平衡。注意补液量及补液速度，以免加重其他器官损害。（2）物理降温：NMS患者存在持续性高热，但对药物降温效果又不明显，所以物理降温尤为重要。（3）药物治疗：左旋多巴、溴麦角环肽和丹曲林是目前发现对治疗有效的药物。原则上应尽早给予NMS发病前剂量的抗PD治疗药物，口服困难者采取胃管给药；胃肠吸收差或胃肠手术后禁食水者可静脉给药。Sato等发现，甲泼尼松龙冲击疗法可缩短NMS患者的病程，加速缓解症状，但尚无大样本临床试验证实，故激素在NMS治疗中的疗效还需要进一步观察。（4）合并感染、DIC及ARF：合并感染者给予足量、有效的抗生素抗感染治疗。DIC一旦诊断应立即静脉给予肝素治疗。出现ARF时应积极透析治疗，直到患者尿量恢复正常。最近有报道显示适当补充碱性液体如碳酸氢钠溶液有利于预防肾衰竭的发生。 06 预后 尽管本病发病急、进展快、病情凶险，但是如果及时尽早发现并给予左旋多巴类药物和对症治疗，多数患者预后良好。超过三分之二的患者经过早期积极治疗后恶性综合征的症状可以得到明显缓解。高龄、显著肌强直、意识障碍、出现DIC及ARF等严重并发症的患者预后不良。本病易误诊或漏诊，并发DIC和ARF是本病的主要死因。
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