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回眸风云激荡的2022，重温临床研究的累累硕果，荟萃睡眠医学诊疗前沿、循证与规范。 2022年，国内外睡眠医学领域取得了一系列重要进展，特别是我国学者在临床和基础多个研究方向上获得了一些突破性成果。值此新年之际，神经时讯特别邀请到苏州大学附属第二医院刘春风教授就2022年睡眠医学领域研究进展进行深度解读和总结。 一、指南共识更新发布 2022年12月，美国睡眠医学会（AASM）发布了《快速动眼期睡眠行为障碍（RBD）管理指南》，该指南为RBD患者的管理提供了临床实践建议。主要包括：（1）帮助患者保持安全的睡眠环境，特别是移走床边锐器或可能造成伤害的物体，或者在其边缘和床头板垫上垫子；（2）患有严重RBD的患者建议与他们的伴侣分开睡觉，或者在其之间放一个枕头；（3）在有条件的情况下，建议临床医生使用氯硝西泮、褪黑激素等药物治疗成人孤立性RBD或继发性RBD[1]。 2022年9月，由睡眠呼吸暂停评估和治疗领域的多学科专家组成的国际合作组织发表了《成人阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）高危人群筛查与管理专家共识》。该共识提出了OSA的定义、病理生理学、流行病学、疾病风险因素、筛查方法、诊断测试类型、多种治疗模式及OSA、OSA治疗对多种共病的影响，包括OSA改善的指标，OSA最佳的筛查方法，制定气道正压治疗依从性和纵向护理策略，加强其替代方案和手术的选择，并对气道正压和手术治疗的结果进行评估[2]。 睡眠障碍是帕金森病（PD）的一种常见非运动症状。近年来，在PD睡眠障碍发病机制、临床评估、治疗方法等方面均取得新进展。为更好地指导我国医师临床实践，基于当前循证医学证据，2022年5月，发布了《中国帕金森病睡眠障碍管理专家共识》(点击可查看）。通过系统评价国内外近年来发表的PD睡眠障碍领域相关循证医学研究证据，进一步规范了我国PD睡眠障碍的诊断与治疗[3]，提出了PD睡眠障碍应进行综合评估，并建议在优化运动症状治疗的前提下，实施个体化治疗。 发作性睡病以日间过度思睡、猝倒及夜间睡眠紊乱为主要特征。常发生在儿童学校学习阶段，病程贯穿求学和个性发展关键时期，临床症状严重影响患者的学习、生活和社会功能，但未引起足够的重视。2022年5月，《中国发作性睡病诊断与治疗指南》发布，结合国内外相关研究进展、新药的应用，在流行病学和发病机制、实用量表、药物治疗等方面对我国现有指南进行了及时更新[4]。 二、睡眠与疾病 大量研究发现，睡眠时间过短或过长与慢性疾病（如心血管疾病和癌症）有关，但仍有许多悬而未决的问题。目前尚不清楚睡眠时间如何影响人体从健康状态到1种或多种慢性疾病的转化。2022年10月，伦敦大学Sabia团队一项长达25年的英国人口学调查（Whitehall Ⅱ队列研究）发现，对于50岁的人群而言，每晚睡眠时间＜5 h会增加多种慢性病的发生风险（包括卒中、PD、痴呆和肿瘤）。此外，该研究还发现睡眠时间过短会增加20%的由健康状态向慢性病转化的风险[5]。 睡眠对于人类健康的影响是复杂的。在某些疾病特定情况下，睡眠似乎产生了有害影响，比如对于一些癌症患者。苏黎世联邦理工的Diamantopoulou团队发现，相比于清醒期，乳腺癌患者的肿瘤细胞在睡眠期间更容易从原位转移到全身各部位；乳腺癌患者中，多达80%～90%的循环肿瘤细胞在睡眠期间产生，发病机制可能涉及有丝分裂基因仅在休息阶段显著上调，使肿瘤细胞转移能力提高。这一重大发现可能提示将来抗转移治疗的时间应当推迟到夜晚[6] 。 睡眠障碍的非药物治疗是一个前沿方向，光照疗法是近年来一种重放异彩的疗法，采用补充光源可以对包括失眠、抑郁、帕金森等神经退行性疾病所导致的昼夜节律紊乱的情况进行改善。笔者团队的一项最新研究显示，在对27例PD患者进行连续7 d、每天1 h的10 000 Lux强光干预后，患者的认知功能得到一定改善；进一步分析发现，合并日间嗜睡的PD患者接受强光干预后，夜间睡眠和日间嗜睡均会有显著改善[7]。提示光照治疗可以用于神经退行性疾病生物节律紊乱的重要干预措施。 三、睡眠与疾病诊断 一项来自麻省总医院在Sleep上的研究论文表明，睡眠纺锤波可作为神经退行性疾病的生物标志物。研究对纺锤体检测参数的探索确定了研究流体智力的最佳参数，并揭示了慢速和快速纺锤体参数相互作用的影响。在167名成年人的睡眠相关试验中，描述了纺锤波检测参数设置如何影响纺锤波与认知之间的关联，并确定了与认知表现最相关的参数。研究人员发现，睡眠纺锤波与所谓的流体智力密切相关，流体智力依赖于抽象思维和解决问题的能力，在痴呆症的早期阶段会下降。研究结果支持睡眠纺锤波作为一种基于睡眠的流体智力生物标志物，通过优化这一基于睡眠的认知生物标志物的检测，进一步研究以检测神经退行性疾病中这种生物标志物的敏感性[8]。 来自首尔国立大学的研究团队开发了一种基于智能手机录音评估OSA严重程度的算法模型[9]。在该研究中，被试进行多导睡眠监测的同时，使用智能手机收集夜间发声行为，通过人工智能模型将录音处理后，分析夜间录音并评估OSA严重程度。结果发现，当AHI阈值分别为5、15和30个事件/h时，预测的准确率分别达到88.2%、82.3%和81.7%，ROC曲线下面积为0.9、0.89和0.90。 来自麻省理工学院电气工程与计算机科学系的研究团队开发了一种人工智能模型，通过收集夜间呼吸模式来检测PD，并根据夜间呼吸信号跟踪其进展。数据被分为呼吸带数据集和无线数据集两组：第一组研究来自于多导睡眠描记仪（PSG）的睡眠研究，并使用呼吸带来记录被试整个晚上的呼吸情况；第二组使用无线电装置以非接触式的方式收集夜间呼吸。结果显示，对于使用呼吸带测量信号的模型，曲线下面积（AUC）为0.889，灵敏度为80.22%，特异性为78.62%；而通过无线电信号检测夜间睡眠呼吸模式的模型，AUC为0.906，灵敏度为86.23%，特异性为82.83%。连续多天检测可以提高可靠性，只需12个晚上的数据，即可将检测结果可靠性提高到0.95。该研究提供了客观、无创的PD家庭评估的可行性，同时也为PD早期诊断及风险评估提供了初步证据[10]。 来自斯坦福大学的研究团队开发了一个基于多导睡眠图来预测年龄和死亡率的深度神经网络。研究人员基于2500个多导睡眠图对年龄进行建模，并在7个年龄（20岁至90岁之间）的不同队列中的10 699个多导睡眠图中对其进行测试，分析了模型的年龄估计误差与全因死亡率和心血管死亡率之间的相关性。该研究提供了一个基于多导睡眠监测数据预测心血管事件死亡率及寿命的可靠模型[11]。 四、睡眠障碍的药物及治疗 Lemborexant（Lem）已经在欧美等国家上市，研究提示其改善入睡和睡眠维持疗效确切。SUNRISE 2是一项12个月的全球性、多中心、随机、双盲、平行组的3期研究，包括6个月的安慰剂对照期和6个月的积极治疗期。纳入的949例失眠患者被随机分配（其中包括178例亚洲受试者），接受口服安慰剂或Lem 5 mg或10 mg治疗并进行分析。亚洲受试者的分析发现，在第12个月时，与基线相比，减少主观睡眠潜伏期变化中位数（5 mg为25.7 min，10 mg为27.1 min）；在第12个月时，与基线相比，平均减少主观睡眠觉醒时间（5 mg为51.7 min，10 mg为32.6 min）[12]。 2022年初，美国FDA批准IDORSIA公司的Daridorexant用于治疗入睡困难和/或睡眠维持困难的成年失眠症。Daridorexant是一种双重食欲素受体拮抗剂，通过阻断促醒神经肽食欲素与其受体结合，从而抑制失眠患者过度活跃的觉醒通路。该药的批准基于两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床Ⅲ期研究，该研究共纳入1854例失眠症患者，并随机接受50 mg、25 mg、10 mg的Daridorexant或安慰剂治疗，主要终点为治疗后1个月和3个月的入睡后觉醒时间（WASO）与睡眠潜伏期（LPS）相比基线的变化。结果显示，50 mg组患者的WASO/LPS明显缩短，且日间嗜睡显著减少，患者睡眠质量得到明显改善[13]。 五、睡眠机制 来自瑞士伯尔尼大学的研究人员研究了大脑如何在有梦睡眠期间对情绪进行分类以及巩固积极情绪的储存，同时抑制负面情绪的巩固。这项研究确定了睡眠在心理健康中的重要性，并为新的治疗策略提供了依据——在小鼠中发现胞体-树突解耦现象。此外，可能与睡眠期间这种胞体-树突状解耦有关的急性或慢性心理健康问题，包括急性和慢性压力、焦虑、抑郁、恐慌，甚至是快感缺乏、无法感受到快乐。这项发现为更好地理解人类睡眠期间的情绪处理铺平了道路，并为治疗创伤性记忆的不良处理提出了新的治疗靶点[14]。 睡眠对人体健康具有至关重要的作用，尤其体现在认知方面。既往的研究已表明睡眠有助于促进创造力、巩固记忆，但大多数研究都集中在快速眼动睡眠（REM）和慢波睡眠在创造力方面的作用，而非快速眼动睡眠的第一阶段（N1）对于创造力的作用则鲜少被关注。2022年初，巴黎索邦大学Lacaux团队公布了一项有趣的研究，参与者被要求以一个明确的规则解出一道数学问题，且未被告知有捷径可以更快地完成问题，然后他们手拿着瓶子在扶手椅上休息30 min。结果发现，进入睡眠状态并在浅睡眠状态下至少15 s的参与者，发现解题捷径的概率相比清醒的参与者增加了2倍，而进入深度睡眠的参与者没有出现该现象。结果提示，在睡眠的开始阶段（N1期）存在一个创造力的窗口[15]。 参考文献： [1]Howell M, Avidan AY, Foldvary-Schaefer N, et al. Management of REM sleep behavior disorder: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline [published online ahead of print, 2022 Dec 13]. J Clin Sleep Med.2022;10.5664/jcsm.10424. [2]Chang JL, Goldberg AN, Alt JA, et al. International consensus statement on obstructive sleep apnea [published online ahead of print, 2022 Sep 6]. Int Forum Allergy Rhinol. 2022;10.1002/alr.23079. [3]中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组, 中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍学组. 中国帕金森病睡眠障碍管理专家共识[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5): 441-451. [4]中华医学会神经病学分会睡眠障碍学组. 中国发作性睡病诊断与治疗指南（2022版）[J]. 中华神经科杂志, 2022, 55(5): 406-420. [5]Sabia S, Dugravot A, Léger D, Ben Hassen C, Kivimaki M, Singh-Manoux A. Association of sleep duration at age 50, 60, and 70 years with risk of multimorbidity in the UK: 25-year follow-up of the Whitehall II cohort study. PLoS Med. 2022;19(10):e1004109. [6]Diamantopoulou Z, Castro-Giner F, Schwab FD, et al. The metastatic spread of breast cancer accelerates during sleep. Nature. 2022;607(7917):156-162. [7]Shen Y, Gong SY, Liu YL,et al. Therapeutic potential of bright light therapy for the non-m otor symptoms in Parkinson's disease, Chinese Medical Journal, 2022, 135(2): 243-244. [8]Adra N, Sun H, Ganglberger W, et al. Optimal spindle detection parameters for predicting cognitive performance. Sleep. 2022 Apr 11;45(4):zsac001. [9]Cho SW, Jung SJ, Shin JH et al. Evaluating Prediction Models of Sleep Apnea From Smartphone-Recorded Sleep Breathing Sounds. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg 2022; 148: 515-521. [10]Yang Y, Yuan Y, Zhang G et al. Artificial intelligence-enabled detection and assessment of Parkinson's disease using nocturnal breathing signals. Nat Med 2022; 28: 2207-2215. [11]rink-Kjaer A, Leary EB, Sun H et al. Age estimation from sleep studies using deep learning predicts life expectancy. NPJ Digit Med 2022; 5: 103. [12]Dash A, Pinner K, Inoue Y, et al. Efficacy and safety of lemborexant over 12 months in Asian adults with insomnia disorder. Sleep Med. 2022;4:100044. [13]Mignot E, Mayleben D, Fietze I, et al. Safety and efficacy of daridorexant in patients with insomnia disorder: results from two multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials. Lancet Neurol. 2022 Feb;21(2):125-139. [14]Aime M, Calcini N, Borsa M,et al. Paradoxical somatodendritic decoupling supports cortical plasticity during REM sleep. Science. 2022 May 13;376(6594):724-730. [15]Lacaux C, Andrillon T, Bastoul C, et al. Sleep onset is a creative sweet spot. Sci Adv. 2021 Dec 10;7(50):eabj5866. 组稿/编辑 | 谭静妮 审校 | 董晓慧 |
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