【原】Cell：好消息！衰老的主要驱动因素是“表观遗传信息的丢失”，而不是棘手的“基因突变”

Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging

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▲论文标题&参考译文▼

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表观遗传信息丢失是哺乳动物衰老的原因

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【时间】2023年1月12日在线发表

【期刊】Cell（IF=66.85）

【作者】哈佛医学院David A. Sinclair团队（抗衰界名人）

【研究模型/对象】酵母、小鼠（哺乳动物）

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主要内容

科学界很早就有这样一个共识：衰老是由DNA损伤引起的突变导致遗传信息丢失引起的。与衰老最相关的DNA损伤类型是双链DNA断裂（Double Strand Breaks，DSBs）。电离辐射、化疗药物、细胞代谢产物等因素都可能导致不同形式的 DNA损伤，其中DSBs是DNA损伤最严重的形式。DNA损伤就会影响基因表达，最终影响细胞内的蛋白质和细胞的各种生物学功能。所以DNA损伤可诱导衰老是可想而知的。

然而，最近有研究开始对基因突变是衰老的首要驱动因素这个结论提出质疑。许多类型的衰老细胞基因组缺乏突变，与此同时，有例证表明突变率较高的小鼠或人的细胞系也几乎没有显示出过衰老的证据。利用哺乳动物成体细胞进行重编程的过程中基因组DNA完整性也没有发生变化，只是基因表达模式发生了重塑，但这样的诱导干细胞也可以发育成具有正常寿命的新个体。

重(chóng)编程（Reprogramming ） 指不改变基因序列的情况下，通过表观遗传修饰如DNA甲基化来改变细胞命运的过程。原指哺乳动物生殖细胞发育过程中消除其亲本携带的表观遗传标志的过程，后被证实，胚胎的体外操作如核移植、细胞融合也能改变其原本的表观遗传特征。此外，大量研究表明表观遗传修饰随年龄而呈规律性的变化，因此，表观遗传修饰最近被认为是一种“生物学年龄”。大量研究表明，在个体发育过程中，细胞的命运是由转录网络和染色质结构决定的。

20世纪90年代，科学家在酵母（真核生物单细胞生物，而不是哺乳动物）研究中发现表观遗传信息的丢失是酵母衰老的重要原因。沉寂信息调节因子Sir2基因和组蛋白的过表达或组蛋白甲基转移酶基因SET2的缺失都可以延长了酵母的寿命，这表明表观遗传变化不仅是一种生物标志物，而且是酵母衰老的原因。

该研究使用一种称为“ICE”(inducible changes to the epigenome，表观基因组诱导变化)的系统，进行一系列系统性实验后发现表观遗传信息的紊乱导致小鼠衰老，而恢复表观基因组的完整性可以逆转衰老的迹象。

2013年，来自西班牙奥维耶多大学肿瘤研究所等多家机构的科学家（Carlos Lo´ pez-Otı´n...Guido Kroemer）在Cell期刊发表文章“The Hallmarks of Aging”（衰老的标志），首次提出衰老的九个分子细胞和系统标志，涉及细胞核内基因组层面的基因组不稳定、端粒损耗、表观遗传改变；胞质溶胶内的细胞器如线粒体功能障碍；细胞整体层面的蛋白质稳态丧失、营养感应失调、细胞衰老，以及个体层面的细胞间通讯改变、和干细胞耗竭。

2022年1月3日，同一作者又在Cell 期刊发表题为“Hallmarks of aging: An expanding universe”（衰老的标志：一个持续拓展的领域）的综述，该综述在前一篇文章九个衰老标志的基础上首次再提出三个衰老的标志，总共十二个。新增的三个衰老标志分别为：大自噬失能（disabled macroautophagy）、慢性炎症（chronic inflammation）和生态失调（dysbiosis）。此外，作者还对这十二个衰老标志进行重组、归类。其中，“PRIMARY”（根本因素）包括涉及细胞核内基因组层面的DNA 不稳定、端粒损耗、表观遗传改变，涉及细胞整体功能的蛋白质稳态丧失和涉及细胞内容物清除的大自噬失能；"ANTAGONISTIC"（对抗因素）包括营养感应失调、线粒体功能障碍、细胞衰老；“INTEGRATIVE”（综合因素）包括个体层面的细胞间通讯改变、干细胞耗竭、慢性炎症和生态失调。

可以发现，这两篇文章都将基因组不稳定列为第一个衰老标志，表观遗传改变被列为第三个。不过，作者一直认为基因组不稳定和表观遗传改变都是最根本的衰老标志。

最新的“Loss of epigenetic information as a cause of mammalian aging”（表观遗传信息丢失是哺乳动物衰老的原因）论文的通讯作者、哈佛医学院David Sinclair说：“该研究历经13年，我们相信我们的研究是第一个表明表观遗传变化是哺乳动物衰老的主要驱动因素的研究”。

目前在体实现基因编辑还是有难度，而且风险很高，相比之下，表观遗传修饰可以通过药物来调控。从这个角度考虑，衰老的主要驱动因素是“表观遗传信息的丢失”对于我们来说应该是一个好消息。

值得注意的是，只有编码基因能够转录成信使RNA并指导合成相应的蛋白质。而这类DNA在基因组中占极少数，换言之，大部分基因组DNA并不能被转录翻译成蛋白质，或许这可能是DNA损伤不是衰老主要诱因的原因。不论如何，防止DNA损伤对于防止衰老还是很重要的，毕竟，如果房子（基因）都快塌了，那么如何装饰（表观遗传修饰）都是徒劳。

参考资料：

1. https://www./cell/fulltext/S0092-8674(22)01570-7
2. https:///news/2023-01-loss-epigenetic-aging-reverse.html

4. https://www./cell/fulltext/S0092-8674(22)01377-0