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昨天，在《COVID19肺炎，是否使用激素，不用再纠结。这个使用大全请收藏好！（上）》和大家探讨了关于是否要用激素、什么人能从激素中获益、什么时间给药，以及选用哪一种激素，接下来，我将继续和大家分享另外几个问题，分别是给多大剂量，和使用疗程，以及联合用药和不良反应的话题。 在《Dexamethasone in Hospitalized Patients with Covid-19》这篇经典的研究中，地塞米松的剂量是6mg，这激起了很多小伙伴的好奇。为什么地塞米松是6mg？我们中国人和西方人体格方面有差异，我们剂量是不是也有所不同？我们目前静脉注射用的地塞米松是5mg一支，这6mg要如何给药？不算浪费的剂量，这多出的1mg要护士如何精确地抽取呢？ 另外，有些小伙伴在看完昨天的文章后，提出在重症患者中可能还是存在剂量和疗程不够的情况。
我们来看一下研究的情况，最重要的一篇文章是发表在《美国医学会杂志》（《JAMA》）上2022年1月份的文章《Effect of 12 mg vs 6 mg of Dexamethasone on the Number of Days Alive Without Life Support in Adults With COVID-19 and Severe Hypoxemia The COVID STEROID 2 Randomized Trial》，入组的标准是18岁-70岁确诊COVID19感染的严重缺氧的患者，包括（1）需要吸氧10L/分以上（或）（2）无创通气或持续正压通气治疗（或）（3）有创机械通气。参与研究的有来自丹麦、印度、瑞典和瑞士多家医疗机构。 入组的患者以1:1的方式接受12mg或6mg地塞米松治疗，两组最多治疗10天，最终一共有968名患者完成了研究。比较随机后28天和90天的生存情况
两组之间的基线状态基本相同，也说明数据的可比性强，真正做到了随机化：
结果是高剂量组28天和90天的死亡率分别是27.1%和32%，好于低剂量组的32.3%和37.7%，但均没有统计学差异（P值分别是0.1和0.09），有趣的是高剂量组发生侵袭性真菌感染的比例并不高于低剂量组（分别是3%和4.3%），只是胃肠道出血的风险在高剂量组更多见（1.8% vs1%）。 还有就是高剂量组在28天内不需要呼吸支持的比例也要略好于低剂量组（22天vs20.5天），这个意义在于可以把呼吸机腾出来给更多危重病人使用。
这篇文章告诉我们，采用更高剂量的地塞米松并不确定能让重症患者明显获益，这项研究也存在一定的局限性，研究的人群要再大一些会更好，另外入组时有些患者已经使用过激素，也可能影响结论。 类似的结论是同样发表在《JAMA》上来自法国19家ICU的数据（《High-Dose Dexamethasone and Oxygen Support Strategies in Intensive Care Unit Patients With Severe COVID-19 Acute Hypoxemic Respiratory Failure The COVIDICUS Randomized Clinical Trial》），翻译成中文就是《大剂量地塞米松和氧气支持策略在重症监护病房，治疗重症COVID-19急性低氧性呼吸衰竭患者中的随机临床试验》。这项研究中高剂量地塞米松组是在第1-5天使用地塞米松20mg/天，第6-10天使用地塞米松10mg/天，对照组是常规剂量6mg/天用10 天；具体内容不就展开了，结论是高剂量和低剂量的地塞米松在60天内的存活率没有差异。
接下来这篇文章是第一篇文章的延续，它是比较不同剂量地塞米松对于严重缺氧的COVID19感染的患者长期结局（180天）的影响，相对于死亡率，它更关注生活质量。文章是发表在2022年《Intensive Care Med》上的《Long-term outcomes of dexamethasone 12 mg versus 6 mg in patients with COVID-19 and severe hypoxaemia》（《12 mg和6 mg地塞米松在有严重低氧血症的COVID-19患者中的长期结局》），入组的标准和参加机构与上一篇文章相同。 结果发现，低剂量组的死亡人数略多于高剂量组（没有统计学差异，P=0.13），生活质量评分两组也没有差异（高剂量组要略好于低剂量组）。
更有价值的是本项研究还细化了五个生活质量方面的高低剂量地塞米松组的差异，分别是行动能力（Mobility，例如走2层楼会不会气喘）、生活自理能力（self-care，如能不能自行穿衣洗澡、吃饭，需要不需要他人照顾)、日常生活活动能力（usual acitivies)、疼痛/不适（pain/discomfort)、焦虑和抑郁（anxiety/depression)，两组各有千秋。
从上图可以看出，高剂量组在行动能力、疼痛/不适和焦虑/抑郁方面要好于低剂量组，但在自我照顾略弱于低剂量组，在日常活动方面不相上下。 还有一篇文章是比较大剂量甲强龙和常规地塞米松之间对于预后的影响。其中，在一开始就给予80mg/天甲强龙用一周左右再逐渐减量也是我们很多临床医生喜欢采用的治疗方式，那这种方式到底能不能让患者受益呢？ 发表在《欧洲呼吸病杂志》（《European Respiratory Journal》)2022年的来自意大利的一项研究（《Prolonged higher dose methylprednisolone vs. conventional dexamethasone in COVID-19 pneumonia: a randomized controlled trial (MEDEAS》），翻译成中文就是《延长高剂量甲基强的松龙与传统地塞米松治疗COVID19肺炎：一项随机对照试验》。 入组患者标准是氧分压小于60mmHg或氧饱和度低于90%，或需要高流量鼻导管、或无创通气；年龄在18岁以上的患者。 干预组给药的方式是甲强龙先是静脉注射80mg（30分钟内），然后每天静脉滴注80mg持续8天，从第九天开始减量：（1）如果患者没有插管，而且氧合指数大于200，则将甲强龙减成20mg 每天3次维持3天，再减成20mg 一天2次维持3天，再减成20mg 一天一次维持3天，再减成16mg/天 口服维持2天，再减成8mg/天 口服维持2天，减成4mg/天 口服维持2天：（2）如果患者需要有创机械通气，或者无创持续正压通气，氧合指数仍然低于200，甲强龙继续使用80mg/天，一直到氧合指数大于200，再改用方案1. （注：甲强龙治疗组方案烦锁吧，期待效果要好噢，否则辜负设计者的良苦用心） 对照组即地塞米松组就是每天6mg用10天或者直到病人出院（如果少于10天的话）。 结局比较的是（1）主要终点是随机后28天的死亡率；（2）次要终点包括ICU内住院时间、需要气管切开的患者比例，氧合指数和CRP变化情况和临床进展评分。 最终有677位患者入组，其中337位接受甲强龙降阶梯治疗，340位接受地塞米松治疗。两组入组是基线情况相当。
结果是大剂量甲强龙组和地塞米松组在28天和60天的死亡率基本相当（还是辜负了设计者的初心
甲强龙组在改善氧合方面和地塞米松组相当，并没有体现出优势：
不仅没达到预期目标，而且高剂量的甲强龙组的不良反应还略高于常规地塞米松组（虽然没有统计学差异）：
还有一些研究由于入组人数太少（每组只有几十例），这样的研究说服力不够，统计结果会有明显偏差，我就不在这里呈现给大家了。 结论：从总体来看，更大剂量的激素并不能带来更好的获益，因此我个人目前还是遵从使用地塞米松5-6mg/天，连续使用不超过10天这样简单的方案。 对于激素使用疗程，其实和剂量也密切相关，在第5部分提到采用大剂量甲强龙治疗，逐渐减量，所使用的甲强龙的疗程我们算一下最长达到23天，结果其疗效并不是最长10天地塞米松组。 另一项类似的研究是对符合ARDS标准的18岁以上确诊COVID18肺炎、需要氧疗的患者中，比较常规剂量地塞米松（6mg/天连续7-10天）组和大剂量甲基强的松龙组（250mg-500mg/天持续3天，然后减量口服强的松50mg/天持续14天），在随机30天时两组的生存情况。文章是发表在2021年5月PLOS one上的《Dexamethasone vs methylprednisolone high dose for Covid-19 pneumonia》（《地塞米松vs高剂量甲基强的松治疗Covid-19肺炎》），两组基线情况相似：
结果是：（1）地塞米松组进展成严重ARDS的比例更高（26.1% vs 17.1%，但没有统计学差异）； （2）在激素治疗后入住ICU患者，甲强龙组要少于地塞米松组（4.8% vs14.4%，P=0.03有统计学差异）； （3）甲强龙组治疗后康复时间要短于地塞米松组（3天 vs 6天，P<0.0001); (4)30天甲强龙的存活率要高于地塞米松组（92.6% vs 63.1%）。 总体上看，在这项研究中大剂量甲强龙组要优于地塞米松组，但是有些疑惑的是，这项研究是地塞米松组30天状态中unkown（不知道）的比例太高了，是数据丢失了？还是其他什么原因，这可能对结果产生重大影响。其他的不足包括这是单中心研究，研究规模较小，这些都是我们在解读文章时要考虑到的。
大多数研究使用激素疗程在7-10天，出于对使用激素带来副作用的担心，我们关心能不能缩短激素使用疗程呢？发表在2020年《Clinical infectious D iseases》杂志上的一篇文章《Methylprednisolone as Adjunctive Therapy for Patients Hospitalized With Coronavirus Disease 2019 (COVID-19; Metcovid): A Randomized, Double-blind, Phase IIb, Placebo-controlled Trial》（《甲基强的松龙辅助治疗2019冠状病毒病住院患者:一项随机、双盲、IIb期安慰剂对照试验》）试图告诉我们答案。 该研究比较了甲强龙组（194例）和安慰剂组（199例）对于重症患者（符合急性呼吸窘迫综合征ARDS）在28天内死亡率的差别，甲强龙组的用药方式是0.5mg/kg一次，每天2次，持续5天。两组基线情况相当，结果发现两组在主要终点方面没有差异，即28天死亡率相当，其他次要方面的差异也没有统计学意义。
根据以上文献结论，我认为过短或过长的激素使用并不利于改善病人预后，具体疗程仍要根据患者病情轻重、并发症、药物不良反应等情况综合考虑，通常认为，对大多数患者而言，5-10天的激素使用是比较合适的。 激素的使用会带来很多不良反应，影响全身各系统和脏器，这也是制约我们使用激素的主要原因。那么，激素使用到底安全吗？让我们一看究竟吧！
发表在《Multidisciplinary Respiratory Medicine》2021年的一篇文章《Dexamethasone therapy and rates of secondary pulmonary and bloodstream infections in critically ill COVID-19 patients》（《COVID-19危重症患者的地塞米松治疗及继发肺部和血液感染的发生率》）文章中，比较了地塞米松组和对照组（未使用激素组），呼吸道标本和血液标本培养阳性结果的情况，其中呼吸道标本中，地塞米松组的阳性率明显多于对照组，且地塞米松组出现细菌耐药的比例明显增高；血液标本中，地塞米松组也要多于对照组。
不过，两组除了在呼吸道多重感染方面有差异以外，其他血流感染、真菌感染的情况相当。
另一篇发表在2022年《Emerging Microbes & Infections》上的文章《Outcomes of patients with severe and critical COVID-19 treated with dexamethasone: a prospective cohort study》发现，在重症COVID19患者中使用激素会增高医院获得性感染（包括医院获得性肺炎和呼吸机相关肺炎）的比例，且有统计学差异，但在血流感染、COVID19相关的肺部曲菌感染（简称CAPA）和念珠菌血症方面没有差异。
但是医院获得性感染对于患者的预后并没有明显的影响（相对危险度是0.68，P=0.99）
在激素诱发高血糖方面，有两篇文章，第一篇是比较在使用激素之前，是否有糖尿病基础疾病对于预后以及血糖控制的影响，结果发现有糖尿病基础疾病的患者预后更差，且血糖控制越困难，但发生酮症酸中毒和高渗性昏迷的比例不高（男性糖尿病患者酮症酸中毒和高渗性昏迷发生率分别是3.2%和1.1%，女性分别是0%和2.1%）。原有糖尿病的患者多数需要胰岛素来控制血糖，以及需要相应专科介入治疗（Diabetic Medicine.2022;39:e14716）。
因此，内分泌专业组也针对使用激素的患者提出了调整胰岛素使用方案：
上图 短效胰岛素根据总量和体重情况，随血糖水平进行相应调整。
上图 长效和中效胰岛素根据血糖水平调整剂量方法 好了，关于激素使用的几个方面就介绍到这里，还有关于激素联合其他药物治疗方面的内容待以后继续进行解读。说一下自已的感受吧：
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