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撰文：杭州师范大学 红枣 专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授 目前，因为重症肢体缺血（critical limb ischemia CLI）所造成的严重社会经济和社会心理学影响（例如行动受限、截肢等），使其受到广泛关注。因此治疗并改善预后也已成为目前多国研究的重要方向。 近些年来，越来越多的临床研究证实，间充质干细胞相关疗法有利于改善CLI患者的窘境，能为他们带来新的希望。
两年前，印度药品管理总局(DCGI)批准了同种异体间充质干细胞疗法Stempeucel上市，用于治疗伯格氏病(Buerger's Disease)和动脉粥样硬化性周围动脉疾病引起的重症下肢缺血(CLI)。 最新发表的研究表明[1]，多种不同类型的干细胞，尤其是间充质干细胞在治疗CLI患者上被广泛研究，并都取得效果。
间充质干细胞治疗缺血性疾病的机制 外周动脉疾病(PAD)是一种慢性血管疾病，可导致下肢血液循环障碍。严重肢体缺血(CLI)被称为该疾病的终末期，可表现为顽固性静息痛、组织溃疡、坏死或坏疽，严重的患者甚至会失去生命。血管内治疗、手术搭桥和截肢是治疗此类疾病的常规方法，但统计数据表明，有大约20%-30%的CLI患者不符合血管重建术的条件，又或是远端血流障碍导致手术失败，这使得他们只能面临无计可施的局面。 大多数缺血性疾病是由动脉粥样硬化引起的，严重肢体缺血（CLI）也不例外。
动脉粥样硬化是动脉管腔内壁内皮细胞、平滑肌细胞、白细胞、“泡沫细胞”、脂质堆积、血小板聚集和斑块造成的损害和功能障碍所致。血小板和巨噬细胞会产生基质金属蛋白酶(MMPs)来破坏血管的胶原性细胞外基质(ECM)。平滑肌细胞从动脉壁的外层转移到内膜层，以提高胶原合成速度，对抗基质金属蛋白酶介导的细胞外基质变性。然而，当胶原生成的速度不足以抵消细胞外基质降解速度时，动脉粥样硬化斑块和纤维帽就会出现。 目前，多项研究证实，间充质干细胞疗法可能会降低免疫细胞的活性——基质金属蛋白酶活性和促炎细胞因子的释放，恢复胶原平衡，从而达到治疗动脉粥样硬化，防止组织缺血的目的。 不同来源干细胞在严重肢体缺血中的具体应用 严重肢体缺血的治疗目的为减缓患者疾病进展，提高肢体保留率，改善症状和生活质量。在治疗过程中，临床医生常应用疾病严重程度分级、伤口愈合程度、疼痛评分变化，以及血液动力学指标（如ABI、血管血流变化的平均百分比等）来评估患者的治疗效果。 下面，我们一起来看看各类间充质干细胞在严重肢体缺血（CLI）患者中的具体应用。
图片来自文献[1] 骨髓间充质干细胞：骨髓间充质干细胞可分化为成骨细胞、软骨细胞、成肌细胞和脂肪细胞，通过促进血管生成恢复缺血肢体的血液循环，防止截肢状况的发生。 在干细胞疗法Ixmyelocel-T的II期临床试验中，CLI患者分别接受了Ixmyelocel-T疗法注射或安慰剂，与安慰剂组相比，干细胞疗法Ixmyelocel-T疗法显著推迟了治疗失败的时间点，若以截肢结局、死亡率、伤口面积翻倍增加、新生坏疽进展作为评估标准，Ixmyelocel-T疗法组患者无截肢存活率高于安慰剂组，尽管这一差异并不明显。 Stempeucel®是全球首个获批上市以治疗严重肢体缺血的干细胞药物，由Stempeutics公司销售，获印度药品管理总局（DCGI）批准。其I/II期研究表明，骨髓间充质干细胞注射组的休息疼痛评分、ABPI得分及踝关节压力等疗效指标均高于对照组。
脂肪间充质干细胞：脂肪间充质干细胞在人体内含量丰富，在功能和形态特征方面与骨髓间充质干细胞有相似之处，且较易获得，血管生成能力优于骨髓间充质干细胞。 ACellDREAM2研究(NCT03968198)是多中心的II期研究，入组了43名无其他代替疗法的CLI患者，旨在确认患者缺血肢体接受脂肪间充质干细胞疗法的有效性，目前已观察到接受该疗法的患者出现溃疡愈合、疼痛减轻、新生血管生成等可喜指标。 脐带间充质干细胞：相比起其他来源的间充质干细胞，脐带间充质干细胞的优势在于这一来源的干细胞不易被感染，可有效避免免疫反应致移植物功能障碍事件的发生。 Kim等人开展的一项脐带间充质干细胞疗法研究发现，在4名血栓闭塞性脉管炎患者中，脐带间充质干细胞疗法可通过促进动脉重建或预防动脉阻塞缓解患者的静息疼痛，从而加快缺血性溃疡的愈合过程。其他多项类似研究也证实了肌肉内注射脐带间充质干细胞疗法的安全性及有效性。
胎盘来源的间充质干细胞：胎盘间充质干细胞(P-MSCs)来源于胚胎外中胚层，和其他来源的间充质干细胞功能形态类似。相关研究验证了胎盘细胞分离及“批量生产”治疗细胞来源的可行性。 一项I/IIa期剂量递增研究(IRCT ID：IRCT ID：IRCT20210221050446N1)发现，在9名CLE患者移植胎盘来源的间充质干细胞6个月后，靶肢体血管造影评分增加，患者静息疼痛减轻，缺血性溃疡愈合，无痛步行距离增加，该项研究结果待发表。 诱导多能干细胞：诱导多能干细胞类似于胎盘来源的间充质干细胞，观察性临床试验(NCT03403699)显示，该细胞疗法可用于CLI患者的长期血管重建，其组织修复作用还可通过混合使用CD34+CD45+细胞来进一步增强。 多项临床研究数据强力证实了间充质干细胞疗法在CLI患者群体中应用的有效性，但目前该疗法暂未能达到应用于常规临床的要求，需要样本量更大、数据更充分的研究来进一步回答间充质干细胞给药途径、制备规范等优化问题。
间充质干细胞疗法是抗击CLI疾病的新希望，是CLI患者面临无法可医时的“救命稻草”。尽管目前该疗法还存在着数据不足的问题，但相信随着标准培养程序的建立和完善，安全有效结果在临床研究中的反复证实，不久的将来，会有更多的间充质干细胞疗法应用于CLI患者的常规临床诊治，让CLI患者不再面临截肢和死亡的艰难抉择。 参考文献： [1]Shirbaghaee Z, Hassani M, Heidari Keshel S, Soleimani M. Emerging roles of mesenchymal stem cell therapy in patients with critical limb ischemia. Stem Cell Res Ther. 2022 Sep 6;13(1):462. doi: 10.1186/s13287-022-03148-9. PMID: 36068595; PMCID: PMC9449296. 本文为知识性科普，仅供学习、交流，请勿用作商业用途。  |
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