【原】转移性肾癌：靶向、免疫+靶向、双免治疗，如何选择？

AuroMCS0610 2023-01-18 发表于广东

展开全文

肾癌的发病率在过去十年中一直在增加，透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 仍然是常见的组织学类型，占所有 RCC 诊断的近 75%。其他不太常见的组织学包括乳头状、嫌色细胞和易位 RCC，每一种都代表与独特分子特征和发病机制相关的不同肿瘤。

局部或局部晚期疾病患者的治疗包括手术切除，对于复发风险高的患者，使用舒尼替尼或派姆单抗 (Keytruda) 进行辅助治疗，这是 FDA 批准的唯一用于 RCC 辅助治疗的药物。然而，同时转移性疾病患者的治疗包括全身治疗，并根据 CARMENA和 SURTIME试验评估细胞减灭性肾切除术在靶向治疗时代的作用，决定在特定患者中提供细胞减灭性肾切除术。

晚期疾病患者全身治疗包括免疫检查点抑制剂和 VEGF 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 靶向治疗。最近，联合免疫肿瘤学 (IO)-IO 或 IO-VEGF 药物已成为局部晚期或转移性疾病患者一线治疗的标准，因为已证明其疗效和总生存期的改善。一线之后治疗仍为VEGF单药治疗或VEGF靶向治疗联合mTOR抑制。几项临床试验正在研究一线和后续环境中的三药和双药组合以及难治性疾病患者的新治疗方案。

转移性 RCC 的一线治疗

转移性 RCC (mRCC) 的一线治疗在过去几年已经发展到包括一线 IO-IO 药物与 PD-1 抑制剂和 CTLA-4 抑制剂的组合或 IO 加 VEGF TKI 的组合，这些在具有里程碑意义的 3 期试验中显示无进展生存期 (PFS) 或总生存期 (OS) 获益的组合（表 1）。

表1：一线联合治疗的有效率

一线治疗的选择涉及使用双重 IO 疗法或联合 IO 加 VEGF-TKI，并且很少在选定的患者组中使用 VEGF-TKI 单一疗法。总的来说，这些治疗产生了 40% 至 70% 的稳健总体缓解率 (ORR)。此外，高达 11% 的患者获得了完全缓解。此外，根据 nivolumab (Opdivo) 加 ipilimumab (Yervoy) 的 3 期 CheckMate 214 试验的 5 年随访数据，该方案与长期疾病控制和潜在治愈相关。

mRCC 的二线治疗

尽管研究人员在大多数一线联合治疗方案中看到了良好的反应，但并非所有患者都能获得持久的反应，并且大多数患者会产生耐药性。此外，导致在 RCC 中批准后线药物的历史性临床试验大多是在 VEGF-TKI 失败后进行的，并且接受过 IO 的患者数量非常有限。因此，当前一线治疗方案以外的治疗指南高度依赖于回顾性试验。有限的前瞻性试验可用于告知 IO 联合治疗后后续治疗的疗效。

一线 IO 治疗进展后的当前标准是 VEGF TKI 单一疗法。IO 后 VEGF 抑制的疗效来自几项回顾性试验和有限数量的前瞻性试验，这些试验表明 ORR 范围为 23% 至 45%。

2 期 CANTATA 试验的对照组探索了新型抑制剂 telaglenastat 加卡博替尼 (Cabometyx) 与单独卡博替尼的益处，进一步证明了 IO 后 VEGF 抑制的功效。尽管由于组合未能显示 PFS 的主要终点优于单独使用卡博替尼，该试验结果为阴性，但在参与者中，62% 的人之前接受过 IO。同样，TIVO-3 试验在三线和四线环境中比较 tivozanib (Fotivda) 与索拉非尼 (Nexavar) 也证明了 IO 后 VEGF 抑制活性。在这项研究中，26% 的患者既往接受了 IO并实现了 7.3 个月的中位 PFS。总的来说，这些结果支持在先前的 IO 失败后进一步使用 VEGF TKI 作为二线治疗。

先前 IO 治疗后的 Ipilimumab

鉴于 IO 药物在一线治疗中的成功，一些研究调查了加用 IO 的问题。在一项回顾性系列研究中，IO 治疗后纳武单抗加易普利姆玛的缓解率为 20%。一系列适应性试验，包括 OMNIVORE、HCRN GU16-260和 TITAN-RCC，研究了在对 nivolumab 缺乏反应后加用易普利姆玛。总的来说，这些试验导致较低的 ORR 和最低限度的完全反应，表明加用易普利姆玛产生的活性有限；双 IO 治疗最好预先使用而不是顺序使用。

二线环境中联合 IO-TKI 疗法的数据来自有限的前瞻性研究。1b/2 期 KEYNOTE-146 试验调查了派姆单抗联合乐伐替尼 (Lenvima) 在 104 名接受过 IO 治疗的 mRCC 患者中的活性。ORR 为 62.5%，但单臂设计的性质排除了对联合 IO-TKI 在后线设置中的价值的明确解释。（表 2）。