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作者：张晨 董红 任玮 杨玉萍 刘胜林 作者单位：天津市西青医院检验科 引用本文:张晨,董红,任玮,等. 五次鼻咽拭子核酸检测阴性的新型冠状病毒肺炎确诊病例一例[J/CD].中国临床案例成果数据库,2020,02(01):E009-E009.DOI:10.3760/cma.j.cmcr.2020.e00009 摘要 病史摘要 患者主因'与新型冠状病毒肺炎患者密切接触'留观。患者有武汉旅居史及与确诊患者密切接触史。既往高血压病史10年，吸烟史30年。留观期间，患者于2020年1月25日开始出现间断低热，偶有干咳。经5次鼻咽拭子核酸检测一直为阴性，最后取痰标本核酸检测为阳性后，依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》中确诊病例诊断标准而被确诊。 临床资料 01 流行病学史 02 临床表现 03 实验室检查结果 患者各项检查结果见表1。 表1 患者的实验室检查结果
04 诊疗经过 患者于1月21—24日进行隔离观察以来，未出现发热、咳嗽咳痰、气促乏力等症状，体温正常。 1月25日8:00患者未出现任何不适症状，测体温36.8℃。20:00患者周身酸痛，测体温37.5℃，双肺未闻及干湿啰音，复查血常规、CRP、肝肾功能、电解质、心肌酶、流感病毒抗原检测未见异常，医院专家组讨论认为，依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》疑似病例诊断标准[4]，综合考虑本例患者为疑似病例。联络疾病预防控制中心取患者呼吸道标本（鼻咽拭子），行RT-PCR检测2019-nCoV核酸，检测待出报告。暂给予利巴韦林、胸腺肽抗病毒，调节免疫治疗。 1月26日8:00患者无咳嗽咳痰和气促、无周身疼痛症状，测体温37℃。胸部X线检查回报肺纹理增多、紊乱（图1），2019-nCoV核酸回报阴性。  ▲ 图1 1月26日胸部X线检查结果显示双肺纹理增多、紊乱 1月27日8:00患者无咳嗽咳痰和气促、无周身疼痛症状，测体温37℃。再取患者呼吸道标本（鼻咽拭子）复查实时荧光RT-PCR检测2019-nCoV核酸。 1月28日8:00患者未出现任何不适症状，体温36.6℃，双肺呼吸音粗，心音可，2019-nCoV核酸检测回报阴性。经专家组讨论，考虑可以解除该患者疑似病例诊断转为医学观察。 1月29—30日患者无明显不适，体温正常。体格检查呼吸音稍粗。 1月31日8:00患者无明显不适症状，体温36.8℃，16:55患者下午出现牙痛，低热，体温：37.7℃，双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音。请口腔科会诊，考虑牙周炎。院内专家会诊建议继续抗炎和对症治疗。 2月1日8:00患者偶有干咳，无痰，呼吸平稳，无气促，体温：37.3°C。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性啰音,心音可。11:00患者体温正常，双肺未闻及啰音。复查胸部X线片，鼻咽拭子和血清病原学检查，胸部X线片示左肺下野斑片影（图2）。16:00 RT-PCR检测回报仍为阴性，以莫西沙星口服为主，控制肺部感染。  ▲ 图2 2月1日患者胸部X线检查结果显示左肺下野斑片影，双肺纹理增多 2月2日10:00患者偶有干咳，无发热，无胸闷、气促，体温：36.8℃，双肺呼吸音粗。复查胸部X线片提示左肺下野斑片影，目前高度疑似新型冠状病毒感染肺炎，完善痰培养、血常规+CRP、降钙素原、真菌感染检测（G实验、GM实验）、痰革兰染色、肺炎五项检查，再次行RT-PCR检查。停用利巴韦林，加用阿比多尔继续抗病毒治疗。21:30患者再次RT-PCR检测结果回报仍为阴性，偶有发热，体温37.7℃，伴干咳，胸部CT平扫结果：双肺下叶感染性病变，累及胸膜（图3）。血氧监测为98%，呼吸19次/min，血压125/75mmHg，心率95次/min。目前影像学提示病毒性肺炎，继续抗病毒治疗。汇报市疾病预防控制中心后，要求必须RT-PCR检测阳性后转我市专科医院治疗。予血必净、帕拉韦米静滴，并以α干扰素行雾化吸入治疗，行多功能检测。  ▲ 图3 2月2日胸部CT平扫结果 A：左肺下叶外基底段斑片状、磨玻璃样高密度影，提示感染性病变；B：双肺下叶多发斑片状、磨玻璃样高密度影，部分实变，累及胸膜；C：双肺下叶感染左侧为著，累及右肺下叶后基底段、左肺下叶前内基底段、外基底段，网格影，左肺下叶局部小叶间隔增厚，局部病灶内可见含气支气管征；D：感染已累及左肺下叶后基底段 讨论 回顾本例患者的诊断经过，患者有明确的武汉旅居史以及确诊患者密切接触史，自其妻确诊以来，其被列为密切接触者，重点观察并隔离。直到1月25日8:00患者体温均正常，未出现任何临床症状，仅在1月25日20:00第一次出现低热，体温最高达37.5℃，周身肌肉酸痛，至次日体温又恢复正常。而在之后间断出现低热，体温最高达37.7℃，这期间并未出现其他明显的临床症状，在最新版的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中[2]，病原学检测仍是诊断本病的金标准，虽然PCR检测2019-nCoV核酸多次为阴性，但本例患者在初诊时就有明确的密切接触史，切忌轻易排除。 《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》中显示的流行病学调查，人群对2019-nCoV普遍易感，该病毒导致的肺炎潜伏期较短，平均3～7 d，最长14 d；传染源主要是新型冠状病毒感染的肺炎患者；其主要的传播途径为经呼吸道飞沫传播，亦可通过接触传播[6]。表示病毒潜伏期最长不超过14d，而本例患者确诊前的武汉旅居史，以及与已确诊NCP患者的接触史均已超过14d，与以往《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》以及《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》均不相符合[2,6]。 依据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》[6]，诊断本病的金标准是病原学检测阳性。本例患者取呼吸道标本前后进行5次鼻咽拭子RT-PCR检测2019-nCoV核酸均为阴性，但在2月3日最后取痰标本核酸检测结果阳性。我们考虑原因，其一可能是由于早期病毒载量不高而导致标本检测结果阴性，后期可能由于取上呼吸道标本而导致核酸检测结果阴性。若为高度疑似病例，即使间隔24 h进行2次2019-nCoV核酸检测均阴性，也应考虑再取下呼吸道分泌物、痰样本进行2019-nCoV核酸检测以降低漏诊率。《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中也指出，为提高2019-nCoV核酸检测阳性率，建议尽可能留取痰液[2]。其二，核酸或基因测序是否本身存在一定局限性，虽然灵敏度、特异性较好，但也受很多因素影响，比如采取标本质量、时间过早或过晚以及病毒变异、PCR抑制等技术问题[7]。就本例患者而言，推测鼻咽拭子2019-nCoV核酸检测阳性率或不足20%，如何提高2019-nCoV核酸检测阳性率，日后还需进一步研究探索。其三，本例患者胸部X线以及CT平扫已显影，而取鼻咽拭子核酸检测结果一直为阴性，直至2月3日取痰标本2019-nCoV核酸检测才显示阳性，就目前全国疫情而言，疑似病例诊断标准中，可否备注为若满足流行病学史中任何一条且具有上述肺炎影像学特征的病例，可作为疑似病例考虑，优先进行多标本RT-PCR检测，进一步降低漏诊率。 另外，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第四版）》[6]，以及《新型冠状病毒感染肺炎诊疗方案（试行第六版）》[2]，解除隔离和出院标准中均是连续两次呼吸道病原核酸检测阴性（采样时间间隔至少24 h），若按照此标准对本例患者解除隔离，显然会造成漏诊。所以，若再有类似即将解除隔离且连续2次核酸检测为阴性的病例时，是否应当考虑适当延长隔离时间，可进一步降低漏诊率。而对于已达到出院标准的患者，即便是症状体征、影像学以及连续两次核酸检测为阴性，回归社区后也应进一步完善后续相关信息的定期采集与追踪随访。 2020年2月19日最新发布的《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中[2]，对诊断标准取消了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第五版)》[8]中湖北省内和湖北省以外的区分，临床表现：①发热和/或呼吸道症状；②具有上述新型冠状病毒肺炎影像学特征；③发病早期白细胞总数正常或降低，淋巴细胞计数减少。但下方注明诊断疑似病例需满足流行病史中的任何一条，符合临床表现中任意2条，无明确流行病学史的，符合临床表现中的3条。连续发布的两个版本《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》，疑似病例临床表现第一点已修订为发热和/或呼吸道症状，二者有其一，或均有，说明疑似病例可以不发热。不难发现随着疫情播散，流行病学史的追溯应更加深入全面，除了武汉和周边地区的旅居史，以及与已确诊新型冠状病毒感染者的接触史外，还应具体询问到有病例报告社区的旅居史，以及来自有病例报告社区的发热或有呼吸道症状的患者接触史，区域不能仅仅局限于武汉及周边地区。在下一阶段的防疫工作中，详细深入的询问追溯流行病学史将具有非常重要的意义，能否在首诊时筛查出疑似病例，避免疑似病例漏网再次成为隐性传染源，此环节尤为关键。同时，医院也应加强预检分诊，以及发热门诊的分级管理工作，而不能只停留在初筛发热患者，此类高度疑似病例才能早发现、早报告、早隔离、早治疗，不至于漏筛。 有研究者对初期病例数据进行评估，表示2019-nCoV病毒毒力和传染性较强，会导致NCP的爆发[9]。虽然有研究表明，2019-nCoV与蝙蝠SARS样冠状病毒整个基因组中的bat-SL-CoVZC45序列同源性达85%以上[2]，但是2019-nCoV的病原学研究仍需进一步探索。随着对NCP的逐渐认识，《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》在不停地修订完善，《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第六版）》中对传染源已作修订，主要是新型冠状病毒感染的患者；无症状感染者也可能成为传染源[2]。有部分无症状感染者的存在，这一部分人群没有明显的临床症状，既不发热也不咳嗽，给筛查隔离工作带来了一定的困难，易导致误诊或漏诊，也对院内感染和疫情防控工作带来了巨大的挑战。希望本文对准备或正在经历新冠肺炎疫情的医务人员和卫生决策者提供有价值的参考信息。 (参考文献 略) 专家点评 北京清华长庚医院呼吸科 牟向东 2019新型冠状病毒肺炎（COVID-19）最大的特点是具有强烈的传染性，及时发现和隔离传染源是整个疫情防控的关键。疾病流行期间，COVID-19患者及无症状感染者是最大的传染源，对于绝大多数的临床医生而言，及时识别和诊断COVID-19患者是临床工作中的重中之重。 COVID-19临床主要表现为肺炎，上呼吸道标本新冠核酸检测具有很好的特异性（接近100%），但是敏感性稍低（大约80%），多次进行核酸检测、联合血清抗体检测可提高诊断率。下呼吸道标本、特别是病变部位的支气管肺泡灌洗液（BALF）的新冠核酸检测才是诊断COVID-19的金标准。由于COVID-19具有强烈的传染性，因此下呼吸道标本如BALF的取得需要有负压病房和正压头罩，必要时应用一次性支气管镜，但绝大多数医疗机构不具备上述条件。 COVID-19的临床诊断，流行病学史是非常重要的，临床和影像学表现也具有一定的特征性，具有上述表现、疑似COVID-19的患者，不能因为一两次的鼻咽拭子新冠核酸检测阴性就轻易排除COVID-19的诊断而解除隔离，特别是病情相对较轻的COVID-19患者更容易出现鼻咽拭子核酸检测假阴性的情况。 |
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