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雪卡毒(CP，Ciguatera poisoning)是流行于热带和亚热带地区的最大的非细菌性食源性疾病之一，每年影响全世界2万至6万多名患者。Caribbean ciguatoxins毒素由Dickey等人首次鉴定和分离，C-CTX系列有十四个环，CTX-3C有十三个环。近日，东北大学的Atsushi Umehara课题组报道了C-CTX-1的ABCDE环的全合成。 前体13在臭氧化还原条件下切断双键为醛基，此处的二甲硫醚用于还原臭氧化的Criegee中间体，接着使用原位生成的ylide进行Wittig反应，需要注意的是Wittig反应大多得到cis产物，而trans产物则需要HWE反应才能得到。接着TBAF脱去硅基保护基，在高价碘试剂和TEMPO作用下发生氧化，原位内酯化得到八元环产物16 。使用Wilkinson催化剂进行氢化还原双键，酯基不会受到影响，接着烯醇化形成磷酸酯，类似的操作还有三氟甲磺酰化，常用于酚的转化。在钯催化下进行Suzuki−Miyaura偶联，以92%的高产率得到中间体20。
通过硼氢化氧化，向小位阻一端引入羟基，接着Dess-Martin氧化，在碱性条件下调整立体中心的构型，注意由于有右侧立体中心的诱导，此处并没有“消旋”，偏向顺式构型，dr达到8:1。DIBAL-H还原羰基，脱除硅基保护基后，梅开二度进行内酯化。实际上这不是醛基Cannizarro的结果，而是由于伯醇更容易氧化，产物形成的半缩醛被氧化的结果。至此，DE环的构建已经完成，最右侧的缩醛环在后续步骤会脱除。
（以下内容请横屏观看） 前体30在臭氧处理后加入烯丙基格氏试剂，再将不完全转化的羟基进行烯丙基化，在Grubb催化剂存在的情况下发生烯烃复分解反应，用四氯化钛-硝基甲烷脱除苄基保护基，接着吡啶对甲苯磺酸盐催化缩酮交换，自由基机理的硅氢化反应还原黄原酸酯。脱去缩酮保护基，用二乙基异丙基硅DEIPSOTf保护羟基。环氧化，接着还原打开环氧，用NAP保护羟基。DIBALH脱除伯醇的DEIPS保护基，最后碘化并在碱性条件下发生消除反应。至此，完成AB环的构建。
接下来构筑C环，梅开二度的进行硼氢化串联钯催化的Suzuki−Miyaura偶联，再进行硼氢化氧化。氧化羟基，通过钯催化的方式向D环引入双键，在对甲苯磺酸催化形成醚，并醇解脱去了缩酮，最后使用硅氢化还原了甲氧基。
最后是E环末端的修饰，TBS保护了伯醇，接着氧化为羰基，梅开二度地用钯催化的方式构建双键，不对称硼氢化向C20位引入立体中心。脱除硅保护基，将伯醇取代为氰基，最后还原，通过Wittig试剂得到了产物5。
Ref：J. Org. Chem. 2023, 88, 1, 403–418 |
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