丙球、人免疫球蛋白、COVID-19 人免疫球蛋白有何区别？新冠治疗选哪一种？

随着防疫政策的放开，新冠感染患者逐渐增多，对药品的需求也达到了前所未有的高度，比如「丙球」（IVIG）。不同于一般的退热药物、蒙脱石散，「丙球」作为一种来源于人血浆的生物制剂，短时间内很难高效扩大产能。那么丙球就是人免疫球蛋白么？COVID-19 人免疫球蛋白又是什么？三者有何区别？对于新冠治疗都有作用么？

什么是「丙球」？

对健康人血清进行凝胶电泳图谱分析，可以分离出白蛋白和球蛋白两大类，如图 1^[1]。

图 1：正常人血清蛋白凝胶电泳图谱
HA human albumin：人血白蛋白；α1 HA：α1 球蛋白；α2 HA：α2 球蛋白；β HA：β 球蛋白；γ HA：γ 球蛋白

众所周知，白蛋白主要有维持血浆渗透压、转运物质等功能，球蛋白又可细分为 α1、α2、β 和 γ 四类。其中 α1、α2 球蛋白和 β 球蛋白并不直接参与抗体-抗原反应 ^[2]，γ 球蛋白即为丙种球蛋白 ^[3]，免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）中的大多数在电泳图中位于 γ 球蛋白区带，因此过去一般认为免疫球蛋白属于丙种球蛋白。但是随着后期研究的深入发现有些 Ig 并不在 γ 球蛋白区带，且 γ 球蛋白区带除了存在 Ig 外，还存在其他蛋白，比如 CRP 等 ^[4]；因此严格来说，「丙球」等同于免疫球蛋白的说法是错误的，但是「丙球」= Ig 这种习惯性的说法沿用了下来。事实上，近期大众常提及的「丙球」一般是指临床上常用的 Ig 制剂，其主要有效成分是免疫球蛋白 G（IgG）。

图 2 免疫球蛋白分子示意图

「丙球」的临床作用

Ig 具有抗体活性，化学结构上与抗体相似，是体液免疫的主要参与者，由 B 细胞分化成熟为浆细胞后合成、分泌，能与相应抗原特异性结合，进而发挥免疫功能。根据蛋白分子结构差异又可细分为：IgM、IgD、IgG、IgA 和 IgE 五类 ^[2]如图 2。临床上使用的「丙球」主要成分是 IgG，一般用于治疗抗体缺乏方面的疾病和某些自身免疫疾病，比如原发和继发性的 IgG 缺乏症、川崎病、系统性红斑狼疮等。

什么是静注人免疫球蛋白（pH4）

静注人免疫球蛋白（pH4）（intravenous immunoglobulin，IVIG）是利用特殊工艺将健康人血浆中的 Ig 分离，制成市场上流通的、成品化的「丙球」制剂。IVIG 中含有 95% 的人免疫球蛋白，其中又以 IgG 含量最为丰富（≥ 95%），此外还含有极少量的 IgA 和 IgM^[5]。其具有广谱的免疫特性，包含多种针对外源性微生物抗原以及自身抗原的抗体 ^[6]。

什么是静注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）

静注 COVID-19 人免疫球蛋白（pH4）[human COVID-19 immunoglobulin (pH4) for intravenous injection, hCoVIgG] 系用 SARS-CoV-2 感染后康复者恢复期血浆，经亚甲蓝光照灭活过滤后，采用低温乙醇蛋白分离法纯化，去除抗体补体活性并经病毒去除和灭活处理制成。其含有特异性抗体，可以中和 SARS-CoV-2，除了含有针对 SARS-CoV-2 的特异性中和抗体 IgG，还保留了丙种球蛋白的特性 ^[7]。

以上不难看出，IVIG 和 hCoVIgG 明显存在差异：IVIG 由普通健康人血浆提取，hCoVIgG 为新冠感染后康复者血浆提取，后者具有更多针对 SARS-CoV-2 的特异性抗体。

IVIG 和 hCoVIgG 可以用于治疗新冠吗？

hCoVIgG：第十版新冠病毒感染诊疗方案指出可在病程早期使用，用于有重症高风险因素，病毒载量较高、病情进展较快的患者。遗憾的是，尽管诊疗方案中有推荐，目前国内并没有上市该药物 ^[8]。

IVIG ：仅在儿童新冠人群中出现脑炎、脑病等神经并发症或多系统炎症（MIS-C）时，考虑使用 IVIG 治疗，其他情况下并无推荐意见。近期中华医学会呼吸病学分会危重症学组发表的《奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见》明确指出不推荐使用丙种球蛋白 ^[9]，遗憾的是文章并未对原因进行深层次的阐释。

笔者特整理相关文献如下：

2021 年一项发表在 BMJ 上的系统综述和网络 meta 分析评价了包括 IVIG 在内的众多药物对 COVID-19 的有效性，得出的结论是：对于非重症患者，IVIG 并不能带来任何有临床意义的获益 ^[10]。

2021 年一项针对 IVIG 治疗 COVID-19 有效性的 meta 分析显示：IVIG 对于 COVID-19 危重症患者可以降低死亡率，但重症患者以及非重症患者，IVIG 使用与否并无显著性差异。由于可能存在偏倚，作者在文末指出需要更多设计严谨的临床试验以验证 COVID-19 患者是否能从 IVIG 治疗中获益 ^[11]。

2022 年刊发在 Lancet Respir Med. 的一篇针对由新冠感染引起中至重度急性呼吸窘迫，需要接受插管呼吸机支持患者的随机、双盲、对照、III 期临床研究发现：与对照组相比，IVIG 组主要结局指标——治疗第 28 天脱机患者比例未见显著增多。作者在文末提示可能需要在新冠发病早期进一步验证 IVIG 的有效性 ^[12]。

2022 年一项针对 IVIG 治疗 COVID-19 住院患者有效性的系统评价和 meta 分析共纳入 2313 例新冠住院患者（其中 IVIG 1104 例，对照 1209 例），这些患者源自 13 项临床研究，其中 6 项为前瞻性研究。Meta 分析结果显示 IVIG 治疗并没有显著降低死亡率或缩短住院时间，文章甚至指出前瞻性研究的结果提示 IVIG 的治疗可能延长重症亚组患者的住院时长。总之，该研究不支持对成年新冠住院患者使用 IVIG^[13]。

综上，总体上来说，目前并无强有力的证据支持 IVIG 可以用于新冠患者。IVIG 有其自身的适应症，如儿童川崎病、多灶型运动神经病等；使用时需要掌握适应症，民众并无抢购本药的必要，请留给有需要的人。

本文审核：蚌埠医学院第二附属医院 副主任药师 孙祥瑞 

参考文献：

[1]  赵沁, 周勤, 倪骏, 等. 人血白蛋白及人免疫球蛋白类制品的纯度测定 [J]. 中国药师,2019,22(12):2324-2327.

[2]  中华医学会免疫学分会. 临床诊疗指南——免疫学分册 [M]. 北京：人民卫生出版社,2008:53-55.

[3]  宣松林. 正确使用丙种球蛋白 [J]. 陕西新医药,1980(05):47-51.

[4]  李文斌, 邢静, 王艳飞, 魏阿平, 马文霞, 曲海新, 卢艳辉, 李春梅, 张斌. 血 α_1、α_2、β、γ 球蛋白及 κ、λ 轻链在儿童支原体肺炎的意义 [J]. 临床肺科杂志,2018,23(05):781-784.

[5]  静注人免疫球蛋白（pH4）药品说明书

[6] Galeotti C，Kaveri S V，Bayry J． IVIG-mediated effector functions in autoimmune and inflammatory diseases． Int Immunol，2017，29( 11) : 491-498．

[7]  宋美华, 张婷玉, 葛子若, 等. 静注新型冠状病毒肺炎人免疫球蛋白 (pH4) 治疗新型冠状病毒肺炎的疗效观察 [J]. 中国药物警戒,2021,18(10):905-909. 

[8]  国家药监局 https://www.nmpa.gov.cn/

[9]  中华医学会呼吸病学分会危重症学组, 中国医师协会呼吸医师分会危重症医学专家组. 奥密克戎变异株所致重症新型冠状病毒感染临床救治专家推荐意见 [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2022, 46(2). DOI: 10.3760/cma.j.cn112147-20221230-00994.

[10] Siemieniuk RA, Bartoszko JJ, Díaz Martinez JP, et al. Antibody and cellular therapies for treatment of covid-19: a living systematic review and network meta-analysis. BMJ. 2021, 74:n2231.

[11] Xiang HR, Cheng X, Li Y, et al. Efficacy of IVIG (intravenous immunoglobulin) for corona virus disease 2019 (COVID-19): A meta-analysis. Int Immunopharmacol. 2021,96: 107732. 

[12] Mazeraud A, Jamme M, Mancusi RL, et al. Intravenous immunoglobulins in patients with COVID-19-associated moderate-to-severe acute respiratory distress syndrome (ICAR): multicentre, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med 2022,10: 158-66.

[13] Marcec R, Dodig VM, Radanovic I, et al. Intravenous immunoglobulin (IVIg) therapy in hospitalised adult COVID-19 patients: A systematic review and meta-analysis. Rev Med Virol. 2022,32(6):e2397.