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Fat embolism syndrome---脂肪栓塞综合征

 影像吧 2023-01-21 发布于河南

脂肪栓塞综合征(fat embolism syndrome, FES)是一种罕见疾病,严重时可导致呼吸衰竭、神经认知障碍和死亡。其难以诊断,但需要及时识别,以便尽早开始支持性治疗。

定义脂肪栓塞定义为肺循环中存在脂肪球。FES是指可识别的损伤将脂肪释放到循环中,导致肺部和全身症状的临床综合征。

流行病学和病因FES是罕见的临床综合征,可在多种临床情况下发生,特别是脂肪受到扰动的时候。几乎所有FES病例都是由长骨和骨盆骨折导致(骨髓的脂肪含量较高)。但部分病例和不伴骨折的创伤有关,极少数病例和创伤无关。

骨折或创伤 FES在骨科创伤患者中的发生率从<1%到>30%不等,这种巨大差异可能是反映了研究人群的异质性和缺乏标准化的诊断思路。FES大多是因长骨(尤其是股骨)和骨盆骨折而发生,少数病例是在肋骨等其他有髓骨骨折后发生。多发性骨折患者的FES发生率也高于孤立性骨折患者(在一项病例系列研究中为1.29% vs 0.17%)。FES在闭合性骨折中的发生率高于开放性骨折。男性的FES发生率高于女性,10-40岁人群中的发生率最高,可能反映了该年龄组的创伤发生率较高。虽然很少见,但骨科操作中的手术性创伤也可导致FES,例如全髋关节或膝关节置换术(即放置内部器械时需扰动骨髓)、骨内通路或输液,以及骨髓采集和移植。

非骨科创伤 其他可引起FES的创伤相关损伤包括软组织损伤,特别是脂肪组织受损。少数患者是在烧伤、抽脂、脂肪注射、脂肪移植、脂膜炎和心肺复苏(无肋骨骨折,其中一些病例可能与骨内通路有关)后发生FES。非骨科手术后(例如体外循环、剖宫产)的罕见病例以及肺移植后的供体相关FES也有报道。

非创伤性脂肪栓塞 极少数病例报告记录了FES的非创伤性病因,包括胰腺炎、镰状细胞病或地中海贫血相关的异常血红蛋白病(特别是在危象期)、骨坏死、骨髓坏死、含脂肪物质输注或使用造影剂、为美容而肌内注射油剂、脂肪性肝病,肾血管平滑肌脂肪瘤侵犯下腔静脉,以及其他列于附表中的疾病。尽管非创伤人群的尸检数据显示63%的病例存在FES,但这一数据可能高于实际,或是代表着亚临床疾病。

发病机制脂肪栓塞的发病机制尚不清楚。目前有两种理论:一种是机械理论,即可能是脂肪球通过受创伤破坏的组织(通常是骨髓或脂肪组织)进入血流而形成了脂肪栓子;另一种是生化理论,即循环脂肪(如乳糜微粒、输注的脂质或源于骨髓的脂肪)产生的毒性中间体引起了炎症。许多病例可能都是这两种机制同时作用的结果。

机械理论 该理论提出,脂肪在创伤后从受损的骨髓或脂肪组织进入撕裂的小静脉。有研究发现,有髓骨骨折时的FES发生率最高、脂肪栓子量最大,因为骨髓中的受损小静脉被其附着的骨牵拉而维持开放状态,使骨髓内容物很容易进入静脉循环,这为机械理论提供了支持性证据。骨科手术和脊柱手术期间有“强回声物质”通过右心,这一发现也支持机械假说。脂肪栓塞足以解释FES的呼吸症状,因为脂肪球会聚集并阻塞肺动脉毛细血管。此外,人们认为循环脂肪细胞可能具有促血栓形成潜能,可引发血小板和纤维蛋白聚集,进一步导致肺毛细血管小静脉阻塞、局部炎症、出血和水肿。大量聚集可能会导致右心室衰竭和阻塞性休克。脂肪栓塞可通过以下两种机制进入全身动脉循环,导致FES的神经系统疾病和瘀点:反常栓塞栓塞物质通过未闭合的卵圆孔或其他解剖分流并进入动脉循环。微栓塞体积极小的栓子能够通过肺从肺动脉循环进入肺静脉循环并最终进入左心。支持这种机制的依据为,在没有卵圆孔未闭的情况下,体循环中也发现了栓塞物质机械性脂肪栓塞理论存在一些局限:其不能充分解释急性损伤后的24-72小时无症状间期,也不能解释非创伤性FES。

生化理论 FES的另一种机制是循环脂肪产生毒性中间体,其可能单独发生,也可能是与上述机械性机制共同作用。这个理论认为栓塞脂肪降解成具有促炎作用的毒性中间体,而且下列物质浓度的升高支持该理论:游离脂肪酸循环游离脂肪酸水平在骨折患者里中度升高,而在非创伤FES动物模型中严重升高(伴循环脂蛋白脂酶水平严重升高)。动物研究发现中性脂肪不会损伤肺;但若其在数小时内水解为多种产物(包括游离脂肪酸),那就有可能引起急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)。现已证实游离脂肪酸与心脏收缩功能障碍有关,而后者可能为FES的特征。细胞因子–FES患者也有高水平的磷脂酶A2和炎性细胞因子,包括TNFα、IL-1和IL-6。C-反应蛋白–FES患者的C-反应蛋白水平升高,而且似乎可引起脂质凝集,导致微脉管系统内血流阻塞。现已发现急症患者的血清可凝集乳糜微粒、低密度脂蛋白及营养性脂肪乳剂的脂质体。患者产生促炎性脂质介质或许可以解释为什么FES的临床表现一般会在激发事件后延迟24-72小时。换言之,症状的出现可能是随脂肪的降解和凝集而发生。毒性中间体也能解释非创伤性FES,但证据大多都是间接性数据。

临床表现FES通常在初始损伤的24-72小时后出现,但极少数病例的发病时间早至激发事件后12小或晚至激发事件后2周。受累患者会出现典型三联征:低氧血症、神经系统异常和瘀点状皮疹。这些特征均不是FES所特有。

呼吸系统异常 肺部表现是FES最常见的主诉症状。低氧血症、呼吸困难和呼吸过速是最常见的早期表现。在一项病例系列研究中,96%的患者都出现低氧血症。可能会发生不能与ARDS相鉴别的综合征。大约一半长骨骨折导致FES的患者会发生重度低氧血症,并需要机械通气。

神经系统异常 神经系统异常也很常见,通常在呼吸系统异常后出现,但少数病理报告称神经系统症状可以单独发生。神经系统表现包括急性意识模糊状态和意识水平改变、癫痫发作和局灶性神经功能缺损。一项研究报道,59%的FES患者出现了精神状态改变。

瘀点状皮疹特征性红棕色瘀点状皮疹可能是出现最晚的三联征表现,发生率仅为20%-50%(平均发生率1/3)。其最常见于身体的非重力依赖性区域,包括头部、颈部、前胸、腋窝和结膜下。

其他临床和实验室表现 患者也可能会出现一些其他不太常见的非特异性FES表现,包括:贫血和血小板减少(1/3-2/3)视网膜暗点(Purtscher视网膜病变)脂肪尿发热凝血异常,罕见情况下可出现弥散性血管内凝血(DIC)心肌抑制右心室功能不全低血压阻塞性休克

影像学和实验室结果 患者出现呼吸系统和神经系统异常时常行胸部和脑部影像学检查来评估病因。检查结果通常不具有特异性。大多数患者的胸片结果正常。少数患者的胸片提示水肿或肺泡出血导致的气腔病变,通常在肺部边缘和基底部最显著。肺部CT结果也可能正常,但可能存在边界清晰的双侧磨玻璃影或边界不清的小叶中央结节。不太常见的表现包括小叶实变、小叶间隔或支气管壁增厚,以及铺路石征区域。一项研究显示,CT显示的受累范围与FES临床综合征的严重程度一致。通气灌注显像没有作用,但用于检查有无静脉血栓栓塞症时,其可能会显示亚段肺灌注缺陷的斑驳图像伴通气模式正常。MRI显示的急性神经系统异常可能会在弥散加权成像中呈弥散性点状高信号病灶的“星域”图像(starfield pattern),其与临床神经系统损伤程度相一致。其他晚期或重度表现包括水肿和瘀点状出血。脑部CT结果也没有特异性,且可能正常。同样,实验室检查结果也无特异性,可能显示贫血、血小板减少和凝血异常(包括DIC)。脂肪尿很少见。C-反应蛋白在危重病患者中通常升高,而脂肪酶不一定升高。尚无生物标志物在FES的临床处理中得到了验证。

初始评估 有风险人群出现呼吸衰竭症状时应怀疑FES。若患者在长骨骨折等损伤的24-72小时后出现神经系统异常和瘀点状皮疹,则应进一步考虑FES。怀疑FES时应行胸部影像学检查,通常为胸片和/或CT。有神经系统症状的患者应行脑部CT或MRI检查。应取样行常规实验室检查,包括全血细胞计数和凝血检查。诊断中不会常规检测游离脂肪酸或C-反应蛋白水平或是尿液或痰中有无脂肪,因为尚不清楚它们的诊断效用。CT肺血管造影也不会常规实施,但可能有助于排除肺血栓栓塞引起低氧血症的可能。同样,微生物学检查和超声心动图可能也有助于排除其他鉴别诊断,如肺炎和心力衰竭。大多数专家认为FES属于临床诊断,因此通常不会进行进一步的检测。病例大多都适合这种无创诊断方法,因为FES只能采用支持治疗处理。

有创检测 大多数疑似FES的患者都常规进行有创诊断性检测,因为FES没有根治性治疗,且通常依据临床特征诊断。有创检测通常仅在同时怀疑其他诊断且有疗法可以改变该诊断的预后时使用。例如:肺动脉导管–医生不会为了采集用于脂肪分析的肺动脉导管(pulmonary artery catheter, PAC)球囊充气时血样而常规置入PAC,因为其诊断FES的敏感性和特异性都很低。但少数患者已因其他原因置入了PAC(例如休克、肺高压),此时可以取样进行脂肪评估。进行脂肪评估时,医生应明白尚无既定的脂肪分析诊断标准,且没有脂肪也不排除诊断。支气管镜检查–支气管镜检查也不会常规实施。一些证据表明,支气管肺泡灌洗(bronchoalveolar lavage, BAL)可以检测肺泡巨噬细胞内的脂滴,从而诊断脂肪栓塞,但无脂滴并不能排除FES。关于创伤患者或镰状细胞病导致急性胸部综合征患者的研究发现,BAL可能有助于诊断;但诊断标准不统一且未标准化,敏感性和特异性也不清楚(例如误吸脂质的患者也有相似表现)。一项关于创伤患者的研究显示,FES患者的含脂质包涵体肺泡巨噬细胞比例较高(>30%);但一些非创伤性ARDS患者也有同等水平的含脂质肺泡巨噬细胞。因此,仅在希望同时明确呼吸衰竭的其他病因时(例如感染、肿瘤)行BAL脂质分析。同样,尚无数据支持常规使用经支气管活检(transbronchial biopsy, TBBX)或电视辅助肺活检来诊断FES。但在为其他原因(例如肿瘤栓塞)行组织活检时,组织学检查中可能会偶然发现脂肪球。鉴别诊断主要的鉴别诊断是其他栓塞综合征(血栓、羊水、肿瘤、异物、空气)、急性肺泡充盈疾病(如心力衰竭、肺炎、ARDS),以及皮肤血管炎性疾病,如系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)。若低氧血症合并神经系统异常的患者存在符合FES的长骨骨折临床病况且出现瘀点状皮疹,那么很可能是存在FES;但并不是每名患者都有这种典型表现,因此在做出诊断之前需要考虑或排除其他可能。

诊断FES根据临床特征诊断,即在适当的临床情况下出现典型三联征:低氧血症、神经系统异常和瘀点状皮疹但主诉症状不具有特异性且出现皮疹的病例不到一半,因此更多患者是因为在适当临床环境下出现临床表现(如低氧血症合并神经功能损害)且不存在其他解释而得到诊断(即排除性诊断)。目前已提出了Gurd、Schonfeld和Lindeque等诊断标准,但均未经过验证或比较,总的来说都还未广泛用于临床实践。为其他原因或尸检而获得组织时,组织学检查中可以通过光透明区域和油红O染色识别脂肪球,其可证实对FES的临床怀疑。值得注意的是,FES是临床诊断,因此并没有临床病理相关性研究。不过发现脂肪可能只是巧合,而且脂肪也可见于没有出现FES全部表现的患者,因此组织学上发现有脂肪的临床意义尚不确定。BAL发现高比例的肺泡巨噬细胞或球囊充气PAC动脉血样检出大量脂肪可支持诊断,但它们对诊断FES的敏感性和特异性都不高。

治疗FES没有根治性治疗,一般是采用支持性措施处理并等待患者自行恢复。

治疗病因 虽然早期矫正骨折可能会预防FES,但尚不清楚该策略是否对已确诊FES的患者有效,不过大多数医生都提倡在FES的治疗中尽早处理基础病因。

支持治疗 FES患者存在临床症状但在逐渐恢复时,主要采用支持治疗处理。此类疗法包括液体复苏、供氧以及在需要时进行无创或有创机械通气。少数脑部大面积受累的患者需要接受颅内压监测,出现难治性休克时则需采用血管加压药、机械性心脏辅助设备或体外膜肺氧合治疗支持治疗应持续至FES恢复或患者死亡。全身性皮质类固醇激素的使用尚有争议。给予该治疗的理论基础是其具有抗炎作用,以及有证据支持其具有预防FES的作用。但大多数专家不会常规使用类固醇激素,因为数据显示多种剂量的药物均无确凿益处,并且相关数据仅限于病例报告/病例系列研究;另外,部分研究发现该法存在增加感染风险的危害。FES危及生命的罕见病例可以短期(如1-5日)尝试全身性皮质内固醇,如静脉氢化可的松100mg,一日3次,或甲泼尼龙1-1.5mg/(kg·d)。给予全身性皮质内固醇激素时应权衡类固醇激素相关感染的风险增加。不建议常规给予肝素,尽管有人提出其可以增加血管内的脂质清除。但肝素伴有出血风险、没有试验证实肝素治疗有益,并且理论上游离脂肪酸生成增加的危害,因此在没有真正的抗凝适应证(例如静脉血栓栓塞症)时不给予肝素。

预后FES患者一般都可自行完全恢复。大多数病例的临床表现短暂且完全可逆,通常在数日内恢复,不过严重FES的临床特征可能持续1周以上。各研究报道的死亡率从5%到15%不等。不过真实的死亡率可能更低,例如一项meta分析报告显示,166例仅接受支持治疗的FES患者中只有2例死亡(1.2%)。死亡原因通常与重度呼吸衰竭、难治性休克或脑死亡有关。

预防早期固定骨折可降低FES的发生率。手术矫正可进一步降低该风险,而保守治疗(即单纯牵引)则不然。其他可能有效的治疗措施专家也会在不同程度上采用其他有可能降低FES风险的干预措施,包括限制骨内压力和预防性使用全身性类固醇。限制骨内压在骨科手术过程中限制骨内压升高可减少进入血管的髓内脂肪和其他碎片,因此可能会降低FES的发生率。在一项相关的临床试验中,40例行骨水泥人工全髋关节置换术的患者被随机分配至使用或不使用减压孔的常规操作。制造减压孔是为了引流股骨大转子和小转子之间的骨髓腔,以限制术中骨内压升高。经食管超声心动图检查和临床监测证实,减压孔组的重大栓塞事件发生率显著更低(20% vs 85%)。其他手术改良也有可能限制骨内压,包括人工髋关节的非骨水泥固定和非扩髓髓内股骨干稳定。

皮质类固醇激素预防性治疗 预防性使用皮质类固醇尚有争议的,必须基于具体情况考虑是否使用,且要权衡预防FES的潜在获益与该治疗的风险。虽然小型随机试验表明该治疗可能有益,但许多外科医生并不会使用。这是因为大多数专家认为FES过于罕见,不足以证明可以不顾皮质类固醇的不良反应而常规使用这类药物,而且发生FES的患者大多仅靠支持治疗就能恢复。此外,表明该治疗有益的研究存在本质缺陷(人群异质性、规模小、变量控制不充分、治疗剂量和持续时间不同),使人们对皮质类固醇是否的确有益产生了质疑。例如,2009年一篇纳入6项随机试验的meta分析显示,尽管皮质类固醇降低了FES(RR 0.22,95%CI 0.08-0.57)和低氧血症(RR 0.39,95%CI 0.21-0.71)的发生率,但死亡率并没有下降。2012年的一篇meta分析也根据7项试验得出了类似结果。然而,除了试验设计的本质缺陷外,大多数试验都没有具体报告开放性和闭合性长骨骨折的数量,也没有报告骨折距离首次应用皮质类固醇激素的平均间隔时间。因此还需要继续进行多中心试验才能明确该人群是否应该常规使用皮质类固醇激素。尽管一项前瞻性研究显示吸入性皮质类固醇可降低骨骼损伤患者的FES发生率,但是在常规给予这种治疗之前还需要进一步研究。

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Figura 1 TC com êmbolos de gordura em A. cerebral média e sinais de isquemia grave

---Rev Bras Anestesiol. 2016 May-Jun;66(3):324-8. doi: 10.1016/j.bjan.2013.11.006.

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