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撰稿丨脑声常谈 左卿（笔名） 排版丨 2型糖尿病（T2DM）往往与抑郁症共病，且T2DM患者的抑郁症状可能对糖尿病的预后产生不良影响。然而，现有的抗抑郁药物和降糖药物在缓解糖尿病和抑郁症共病方面仍然鲜有成效。 焦亡在小胶质细胞介导的神经炎症中发挥重要作用。最近的研究表明，巨噬细胞焦亡与线粒体功能障碍和活性氧（ROS）的产生有关。目前的临床研究强调，炎症状态和线粒体功能之间的相互作用与抑郁症状的严重程度和糖尿病的并发症相关。因此，线粒体自噬是糖尿病和抑郁症患者的一个新靶点。 胰高血糖素样肽-1（GLP-1）是一种由肠道细胞分泌的内源性肠促胰岛素激素，可激活GLP-1受体（GLP-1R）。GLP-1R激动剂已被证明在神经退行性疾病中对小胶质细胞介导的炎症发挥神经保护作用。然而，小胶质细胞GLP-1R信号通路在抑郁症状的病理生理学中的作用及其确切的潜在机制仍不清楚。 在此背景下，2022年12月21日，药学系刘水冰与马雪课题组在Nutrients发文揭示了GLP-1受体通过调控小胶质细胞线粒体自噬缓解糖尿病小鼠抑郁样行为。
首先，课题组选用db/db小鼠作为T2DM模型，并以GLP-1R激动剂EX-4评估了GLP-1R对小鼠行为学的影响，结果显示：db/db小鼠在旷场中央的移动距离和停留时间显著减少，其在高架十字迷宫开放臂中的停留时间和进入次数也减少，表现出明显的焦虑；此外，db/db小鼠在悬尾实验和强迫游泳实验中的不动时间显著增加，即具有明显的抑郁表型，而EX-4显著缓解了db/db小鼠的焦虑和抑郁。
免疫染色结果表明：GLP-1R主要分布于海马脑区，且EX-4能恢复db/db小鼠小胶质细胞GLP-1R表达。形态学分析显示：EX-4降低了db/db小鼠海马小胶质细胞体积、厚度、回缩过程的异常增加，表现为分支、端点和结点的丢失。WB结果显示，db/db小鼠海马中Iba-1的表达增加，而EX-4处理逆转了这一趋势。这些结果表明，海马中小胶质细胞的激活可能在GLP-1R的抗抑郁作用中起主要作用。
小胶质细胞的过度激活以及GSDMD的N端切割产生p30片段会引发细胞焦亡，从而导致炎症细胞因子的释放增加。免疫染色和WB结果表明：EX-4缓解了db/db小鼠海马的焦亡相关蛋白（凋亡相关斑点样蛋白 (ASC)、caspase-1、IL-1β和GSDMD）表达的异常增加，即激活GLP-1R抑制了GSDMD介导的海马小胶质细胞焦亡。进一步的体外培养实验也证明了该结论。
受损的线粒体是ROS的主要来源，过量的ROS将加剧炎症和焦亡。课题组用流式细胞仪分析LPS处理后的N9小胶质细胞后发现，EX-4预处理降低了LPS诱发的JC-1单体的异常增加，即改善了线粒体结构。MitoSOX™和DCFH-DA检测结果显示：LPS诱导小胶质细胞线粒体ROS产生比例和细胞内ROS强度增加，而EX-4抑制了细胞内和线粒体ROS的积累。以上数据表明，激活GLP-1R可缓解线粒体功能障碍，从而抑制ROS的产生，缓解小胶质细胞焦亡与炎症。
线粒体自噬受PTEN诱导的激酶1（PINK1）、parkin和其他蛋白酶控制，以及时清除受损或多余的线粒体，维持细胞正常功能。WB结果显示：LPS处理的N9细胞中自噬相关蛋白（微管相关蛋白轻链3（LC3）II、 p62、PINK1和Parkin）的表达异常，而EX-4恢复这些异常蛋白的表达。此外，课题组通过对p62和Tomm20的共免疫染色检测了线粒体吞噬体，与Western blot分析一致，在LPS处理的细胞中，p62与Tomm20的共定位增加，而EX-4预处理抑制了这一作用。透射电镜结果显示：EX-4改善了db/db小鼠海马小胶质细胞线粒体肿胀、嵴减少或消失，空泡化等异常现象。综上所述，EX-4促进了小胶质细胞的线粒体自噬，从而减少了体内和体外受损的线粒体和小胶质细胞的焦亡。
总的来说，本文的研究表明，GLP-1R的激活通过促进小鼠海马的线粒体吞噬，抑制GSDMD介导的小胶质细胞焦亡，从而减轻抑郁样行为和相关的神经炎症。本研究可能为抑郁症合并糖尿病提供新的治疗靶点。
 https:/// 10.3390/nu15010038
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