【原】最新 | 类器官或将代替“实验室小白鼠”

西班牙《阿贝赛报》网站1月19日刊登题为《实验室老鼠的终结》的文章，作者是朱迪·克拉克博士，内容编译如下：

类器官（Organoids）指利用成体干细胞或诱导多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。

尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。

目前类器官分为两类：组织来源类器官和诱导多能干细胞来源类器。

几十年甚至几个世纪以来，动物的身体一直是各种药物的试验台。如今技术已经提供了动物试验的可靠替代品。

美国一项新法律首次允许药物不经过活体动物试验就可以上市。在不远的将来，芯片和类器官将成为新的“实验鼠”。

根据2021年的一项研究，仅在美国，每年就有超过1亿只实验鼠为科学研究“牺牲”。

长期以来，放弃动物试验一直是研究人员的优先考虑事项。两年前，欧洲议会投票决定逐步取消动物试验。

然而，动物试验一直是药物被正式批准上市的强制性条件之一。直到现在，人们才朝着取消该必要条件的方向迈出了第一步。

1903年，实验鼠首次在医学研究中被常规使用。

鼠类被认为是一个优秀的动物模型，因为其身体小、易控制、易于人工繁殖，并且有快速的生命周期。

美国总统拜登2022年12月底签署的《美国食品和药物管理局现代化法案2.0》取消了1938年的一项规定，即实验性药物在用于人体临床试验前必须在动物身上进行试验。

新法并不禁止动物试验，但允许药品制造商使用其他方法来证明其药品的疗效和安全性，比如细胞疾病模型、微流控芯片和微型组织模型。这些模型能使用人类细胞来模拟某些器官的功能和结构。

正如美国《连线》月刊所指出的那样，让天平倾向于不使用实验鼠的砝码并不是伦理道德，也不是繁殖鼠类的费用和限制措施（在新冠疫情期间，疫苗开发活动曾因缺少实验鼠而受到影响），而是新细胞技术的发展。

其中一项技术就是微流控芯片上的器官。这种透明、灵活的聚合物装置只有电脑内存条大小，包含不同类型的人类细胞，并通过微小的通道推送液体，以模拟血液流动。

2010年，哈佛大学维斯生物工程研究所的研究团队研发出首个带有活人细胞的芯片，这是一个模型肺。

这种小型化装置能够实现基本的肺功能，例如氧气和二氧化碳的交换。

该研究所和其他研究中心的研究人员已经创建了模拟肝脏、胃和肠道、大脑、皮肤等器官和组织的芯片，并利用它们来测试药物和环境毒素的影响。

另一项技术是类器官，即在实验室中培育的小型三维组织样本。

2008年，日本生物学家笹井芳树表示，在适当的条件下，有可能在一个培养皿里将诱导多能干细胞转化为神经组织。

虽然比豌豆还小，但这些模型具有与正常大小的心脏和大脑相同的一些特征。

此外，由于它们是在实验室培养皿中培育的，科学家得以详细了解相关器官是如何形成和发育的。

事实证明，类器官还可以用于预测患者对某些药物（比如治疗罕见病囊性纤维化的药物和化疗药物）的反应。

尽管从实验鼠到芯片的转换不会一蹴而就，但新试验方法的应用领域将变得越来越广泛，孕育着庞大的市场空间。与此同时，维护动物权利的意识也让更多人拿动物做试验前再三思量。

“病患老鼠”最贵过万，细胞模型优势明显

中国动物模型市场近几年增长很快，和生命科学研究和新药开发的蓬勃发展密切相关，预计未来5年、甚至10年将维持快速增长趋势。  

啮齿类实验动物（包括大鼠、小鼠等，其中小鼠模型占据85%比例）产品和服务市场规模从2015年的10亿元人民币增长至2019年的33亿元人民币，复合年增长率34.7%；  预计到2024年，国内啮齿类实验动物产品和服务的总市场规模将增长至98亿元人民币，复合年增长率约为24.2%；  预计至2030年，其市场总规模预计将达到272亿元人民币，复合年增长率约为18.5%。

然而，小鼠模型不能完全展现人类疾病的表型与发生机制。

疾病材料的获得对人类疾病的研究是十分重要的。人类疾病的发生发展十分复杂，以人本身作为实验和研究对象来深入探讨疾病发生机制以及致病机理，对医药学发展的推动是十分缓慢的，而且许多涉及人体的实验在道义上和方法上也受到限制。

而疾病的动物模型由于种属差异、解剖和生理的不同，很多先天或获得性疾病的转基因动物模型不能真实的反映人类疾病的病理生理学。　

诱导多能性干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）的出现使获得病人特异性的多能性干细胞成为可能。

由于iPSCs类似于胚胎干细胞（Embryonic stem cells，ESCs）具有多能性，而且可以避免限制胚胎干细胞临床治疗的组织相容性问题，对于多种疾病，病人特异的iPSCs作为无限的细胞来源不仅在建立疾病模型而且在药物筛选和细胞替代治疗上都具有巨大的潜力。

iPS细胞制备、来源，外周血诱导制备iPS的优势，iPS在人类疾病模型、类器官，器官芯片、再生医学和药物研发领域的应用，以及目前iPS的优势。认为iPS的产生是生命科学研究的重要成果，未来iPS技术的不断完善对临床多种疾病的治疗有重要意义。

实现类器官“组团”培养诱导多能干细胞太“能”了 

利用iPS细胞培养人体器官的主要原理是什么？与单独培养一种器官相比，利用iPS细胞同时培养多个器官有哪些难度？这些器官再生技术大约何时才能真正走上临床阶段？

iPS细胞具有早期胚胎干细胞的发育能力，在体外培养时通过构建合适的环境，如添加生长因子、设计生长基质等，模拟体内发育过程，理论上可分化成任何成体细胞与器官类型。

如果将器官看成是一棵树，iPS细胞就像是一颗种子，经过'浇水’'施肥’后，分化成该器官不同的细胞类型，就像是树的叶子、主干、枝干一样。

iPS细胞实际上是干细胞大家族里的“长老”，从它的名字就可见一斑。“多能”道出了这种干细胞巨大的分化潜力，“诱导”则表明了它的获取过程中有人为因素介入。

与直接从胚胎分离获得的干细胞不同，iPS细胞是由体细胞诱导而来的，即首先获得体细胞，再在体外实验条件下，导入特定的转录因子“重新编程”，使体细胞变成iPS细胞。这种诱导过程就像是一种神奇的魔法，使人体中处于分化链终末端的体细胞“返老还童”，重新具备类似胚胎干细胞的发育潜能，逆转生命的时钟。

科学家若想获得iPS细胞，理论上可以使用人体中所有类型的体细胞作为“原料”。而胚胎干细胞通常只能从早期胚胎或原始性腺中分离出来。相比之下，iPS细胞来源十分广泛，具有巨大优势。当然，简化诱导程序和增加诱导效率等相关问题也是科学家目前面临的挑战。