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一名此前身体健康的21岁男性因口腔出血、鼻衄等就诊，其此前2个月有新冠病毒暴露史，但自述无任何症状。检查发现全血细胞减少，新冠病毒核酸阳性；这一时间间隔与血清阴性肝炎诱发再生障碍性贫血时间相似。医生在排除其他可能病因后认为新冠病毒可能是罪魁祸首。 该患者外周血中血小板、中性粒细胞和网织红细胞状细胞极度缺乏，如不紧急治疗并考虑骨髓移植，死亡风险很高。颇为棘手的是，该患者入院时新冠病毒检测呈阳性，如果处于感染活动期，将严重影响骨髓移植安全性。 患者间隔6天两次核酸检测Ct值分别为38和35，且两个扩增靶点中只有一个被扩增。主管医生认为病毒RNA水平极低、病毒没有活动性复制，其可以安全接受骨髓移植，并且新冠病毒感染引起并发症风险极低。 在传染科医生密切协作下，患者成功接受骨髓移植。移植1年后，他以跳伞庆祝干细胞移植1周年。 该病例以及类似病例提示，新冠病毒可能诱发血液系统疾病，虽然罕见且缺乏高级别证据。尽管该病例于新冠疫情早期感染SARS-CoV-2，我们尚不清楚omicron变异株是否亦可能诱发恶性血液系统疾病，然而有报道表明再生障碍性贫血可在常见肝炎病毒、HIV等病毒感染后发生。 我们在此简介这则发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的病例，提醒临床医生关注新冠病毒感染相关罕见病征的诊断和治疗。 一名21岁男性因“咽喉肿痛、鼻衄和口咽部瘀斑”来本院就诊。在本次就诊前1周，患者口腔颊黏膜上出现血疱。他偶有口腔出血，可自行缓解。牙医怀疑其症状可能是阻生智齿所致。在本次就诊前2天，他出现咽喉疼痛，不伴吞咽困难。本次就诊当天出现鼻衄，而且已超过2小时，鼻衄仍未缓解。患者到另一家医院接受评估。体检：体温37.1℃，血压142/76 mmHg，脉搏98次/分，呼吸频率16次/分，呼吸环境空气时氧饱和度99%。鼻腔内可见血迹，软腭有瘀斑。患者左前臂可见一个较大瘀斑，他认为这是几天前搬重物所致。其余检查结果正常。实验室检查显示血红蛋白水平为9.8 g/dL（参考范围：13.5~17.5），血小板计数为1000/μL（参考范围：150,000~450,000），白细胞计数为670/μL（参考范围：4000~11000）。中性粒细胞绝对计数为50/μL（参考范围：1800~7000）。血电解质和葡萄糖水平正常，凝血功能、肾功能和肝功能检查结果均正常。其他实验室检查结果见表1。医生进行鼻腔压塞以控制出血，并输注1单位血小板。患者被转到本医院接受进一步评估和治疗。
在本院急诊科，患者诉轻微喉咙痛，没有其他症状；鼻衄在鼻腔压塞后已停止。患者无发热、体重减轻、皮疹、恶心、呕吐或腹泻。该患者有镰形细胞性状。他未服用任何药物，也没有任何已知过敏史。他在2019冠状病毒病（Covid-19）大流行开始时离开大学校园，之后一直与父母和弟弟住在一起。他在一家杂货店工作，他唯一已知的病患接触者是其母亲，她在2个月前感染SARS-CoV-2。她在患病期间一直在家中一个房间内隔离。该患者没有任何Covid-19相关症状，也从未进行过SARS-CoV-2检测。其父亲和兄弟身体健康。他们一家住在一个林区附近，患者在本次发病前2个月曾在新英格兰北部徒步旅行。他没有发现任何蜱虫叮咬，没有接触过动物。患者出生在中美洲，3岁时搬到新英格兰郊区。他以前曾到墨西哥和加拿大旅行。他性生活活跃，但只有女性伴侣。他不抽烟，不喝酒，也不使用非法药物。其父亲有高血压和高脂血症，父亲家庭成员有镰状细胞病。体检：患者一般状况良好。软腭可见瘀斑（图1），未见巩膜黄染、淋巴结肿大或肝脾肿大。左前臂可见一较大瘀斑。其余检查结果正常。血叶酸和钴胺水平正常，血清蛋白电泳结果和游离κ与λ比值正常。其他实验室检查结果见表1。胸部X线片和上腹部超声检查正常，未见脾脏肿大。鼻咽拭子SARS-CoV-2 RNA呈阳性；患者被收入加强隔离病房。外周血厚涂片和薄涂片的巴贝虫病检查结果为阴性。图1. 临床图片 这名21岁男性患者在1周之前身体一直健康；当时患者出现口咽部和皮肤出血。就诊时血小板计数下降严重，这是出血病因。白细胞总数和中性粒细胞绝对计数非常低，表明他有感染危险。血细胞比容中度下降表明他没有长期严重贫血，但网织红细胞缺乏表明红细胞生成受到严重影响。SARS-CoV-2 RNA检测呈阳性，该患者全血细胞减少症与SARS-CoV-2感染是否有关？SARS-CoV-2感染和急性发热患者常出现血液异常，全血细胞减少有时由嗜血细胞性淋巴组织细胞增多症引发。然而，该患者没有发热。在未发热情况下，SARS-CoV-2检测阳性提示该患者处于SARS-CoV-2感染无症状潜伏期，无症状活动性感染，或无症状感染后RNA脱落。然而，上述情况均不会导致严重血液异常。因此，需要考虑全血细胞减少症多种病因。该患者未服用药物、非法药物或酒精，并且维生素B6和维生素B12水平正常。这些特征排除了全血细胞减少的数种常见原因。镰状细胞病患者有发生再生障碍危象风险，再生障碍危象是指红细胞数量急剧减少，常见于细小病毒B19感染后。该患者是镰形细胞性状携带者，但没有镰状细胞病主要并发症风险。尽管镰形细胞性状有一定并发症发生风险，而且是黑种人Covid-19患者预后不佳潜在因素，但它与全血细胞减少症并无关联。数种导致血细胞破坏增加的疾病可引起全血细胞减少症。细胞可聚集在肿大的脾脏中或被脾脏网状内皮系统破坏，但该患者没有脾脏肿大。伊文思综合征患者可出现免疫性血小板减少性紫癜、自身免疫性溶血性贫血和免疫性中性粒细胞减少症，进而出现全血细胞减少症。最近有报道称免疫性血小板减少性紫癜与Covid-19有关。然而，该患者没有伊文思综合征应该出现的溶血或代偿性网织红细胞增多证据。除SARS-CoV-2外，多种感染性病原体也可诱发噬血细胞性淋巴组织细胞增生症，包括EB病毒和巨细胞病毒，但该患者没有感染或炎症征象。感染可以通过各种机制损害细胞生成。细小病毒B19、丙型肝炎病毒、人类疱疹病毒6、人类疱疹巨细胞病毒和HIV可以直接感染造血干细胞和祖细胞。巨细胞病毒、HIV和柯萨奇病毒B可以感染骨髓基质细胞并抑制细胞生成，但多见于有慢性疾病、服用免疫抑制药物或有明显感染征象患者。多种病原体通过细胞因子释放和炎症反应间接抑制血细胞生成。呼吸道病毒，如甲型流感、乙型流感、鼻病毒和SARS-CoV-2，可以在病情严重患者中引起一过性全血细胞减少，但该患者无发热，其他检查也未见异常。 对于淋巴瘤、骨髓瘤、白血病和骨髓增生异常综合征等疾病，恶性细胞可取代正常造血干细胞，进而引起全血细胞减少症。白血病可以出现为非白血病表型，血液中没有白血病细胞。儿童和年轻人骨髓增生异常综合征表现可能与老年人不同；年轻患者更多表现为骨髓功能低下，与再生障碍性贫血难以鉴别。此外，阵发性睡眠性血红蛋白尿是一种克隆性疾病，最初表现为溶血性贫血，在晚期可能会引起全血细胞减少。然而，由于该患者没有体质性症状，突发出血，以及几乎完全没有血细胞生成，使得癌症和阵发性睡眠性血红蛋白尿不太可能是本患者诊断。再生障碍性贫血特点是全血细胞减少、骨髓中造血干细胞、祖细胞和前体细胞缺失。该例此前体健患者出现全血细胞减少，未出现体质性症状和异常细胞，再生障碍性贫血是最可能诊断。再生障碍性贫血主要发病机制有三种：外源性因素损害、家族性基因突变以及自身免疫攻击造血干细胞和祖细胞。再生障碍性贫血外因多较为明显，包括严重意外或治疗性辐射暴露、化疗或大剂量苯或农药（如有机氯和有机磷酸盐）暴露。数种药物偶可引起再生障碍性贫血。然而，该患者没有服用任何药物，也没有已知的化学或辐射暴露。范科尼贫血是一种最常见的与再生障碍性贫血相关遗传性疾病，由至少15个已知基因之一突变导致DNA修复缺陷所引起。范科尼贫血患者通常在生命的第一或第二个十年出现骨髓衰竭以及其他先天性异常，包括拇指和面部畸形以及身材矮小。第二种最常见的引起骨髓衰竭的遗传性疾病是先天性角化不良，这是由于参与端粒修复或保护的基因发生突变所致。先天性角化不良在儿童时期多表现为皮肤色素异常、口腔白斑和指甲萎缩。然而，该病可能引起孤立的骨髓衰竭。最后，GATA2突变也是再生障碍性贫血潜在遗传病因。这些突变还可引起其他症状，包括淋巴水肿、人乳头瘤病毒感染引起的全身性疣以及分枝杆菌感染。该患者没有此类疾病家族史，也没有相关体征或症状，因此其全血细胞减少症不太可能由先天性遗传异常引起。高达70%的再生障碍性贫血属于偶发病例，由T细胞介导的造血干细胞和祖细胞突发破坏所致。大多数再生障碍性贫血患者属于特发性，因为免疫攻击造血干细胞诱因不明确。目前已知再生障碍性贫血与胸腺瘤和嗜酸细胞性筋膜炎有关。然而，这两种疾病都主要发生在生命的第七个十年，而且该患者胸部X线片未见纵隔增宽（提示胸腺瘤），也未见提示嗜酸细胞性筋膜炎的皮肤增厚伴小凹（橘皮样改变）。再生障碍性贫血最常见诱因是血清阴性肝炎，5%~10%的再生障碍性贫血患者在发病前2~3个月左右会有血清阴性肝炎。肝炎相关再生障碍性贫血中位发病年龄为20岁，但该患者病史提示近期未罹患肝炎。再生障碍性贫血在感染普通肝炎病毒和其他病毒后也可发生，包括HIV和细小病毒B19，但其发生率远低于血清阴性肝炎。耐人寻味的是，该患者在发病前2个月有SARS-CoV-2暴露，而且可能属于无症状感染者，这一时间间隔与血清阴性肝炎诱发再生障碍性贫血时间相似；因此，人们很容易猜测SARS-CoV-2感染可能是再生障碍性贫血诱因。而且其临床表现和年龄也符合特发性再生障碍性贫血。鉴于Covid-19疫情规模较大，如果再生障碍性贫血发病率上升，潜在相关性可能最终会得到证实。无论诱因是什么，该患者临床表现和血液异常都高度提示再生障碍性贫血，该诊断必须通过骨髓活检标本中造血功能明显下降来证实。再生障碍性贫血严重程度根据外周血细胞减少程度判断。该患者外周血中血小板、中性粒细胞和网织红细胞状细胞极度缺乏，如果不进行紧急治疗并考虑骨髓移植，死亡风险很高，康复机会很低。SARS-CoV-2感染后出现严重再生障碍性贫血。外周血涂片证实白细胞和血小板重度减少。大多数白细胞为淋巴细胞，包括浆细胞样细胞，还有罕见的浆细胞（图2A）。中性粒细胞形态正常。外周血流式细胞检查以及阵发性睡眠性血红蛋白尿和端粒长度分析检查均未见异常。患者接受了骨髓穿刺和空芯针活检。骨髓穿刺标本显示细胞稀疏，主要成分是外周血细胞。空芯针活检标本（图2B和2C）显示骨髓细胞数量显著减少（<5%），主要成分为淋巴细胞和浆细胞。成熟造血细胞很少，网状纤维缺乏。单纯疱疹病毒1型和2型、巨细胞病毒和细小病毒B19免疫组化染色结果为阴性。原位杂交染色检测EB病毒和SARS-CoV-2 RNA结果也是阴性（图2D）。图2. 外周血和骨髓标本 采用流式细胞术对骨髓穿刺标本进行分析，未观察到异常淋巴细胞或原始粒细胞。本拟进行细胞遗传学检查，但由于分裂期细胞未能获得而未能实施，原因可能是因为标本中细胞数量较少之故。靶向二代测序发现，血液恶性肿瘤常见基因突变为阴性，包括易感的生殖系基因变异。综合全血细胞减少和严重的骨髓三系发育不良，证实患者最可能诊断是获得性再生障碍性贫血。虽然血循环中的浆细胞样淋巴细胞和浆细胞不是再生障碍性贫血特征，但有报告显示，各种感染后（包括SARS-CoV-2），血液中可以出现此类细胞。原位杂交没有检测到SARS-CoV-2 RNA，这说明骨髓内感染导致骨髓损伤的可能性不大。在等待骨髓活检结果期间，患者接受了非格司亭和艾曲波帕。住院第5天，患者咽喉肿痛加重，并出现发热，体温38.2°C。口腔检查显示瘀斑持续存在，悬雍垂向左偏移。右颈前部有轻微压痛。实验室检查结果见表1。患者接受了影像学检查，并静脉注射头孢吡肟和万古霉素。 静脉注射造影剂后颈部计算机断层扫描（图3）显示右扁桃体明显增大。右扁桃体周围可见异常低密度灶，提示为蜂窝织炎或水肿。这些病变导致气道部分受压。未见包裹完整且边缘强化的扁桃体周围脓肿。  图3. 颈部CT扫描静脉注射抗生素48小时后，患者咽部疼痛有所改善，并考虑进行骨髓移植。 判断该患者有无SARS-CoV-2活动性感染极为必要。活动性感染将严重影响骨髓移植安全性。SARS-CoV-2感染可以无症状，也可出现症状。无症状感染是指在整个感染过程中没有任何与SARS-CoV-2相关的众多症状。该患者在住院第5天有喉咙痛和发热，这可能是SARS-CoV-2感染症状。然而，其右侧颈部有局限性压痛，影像学检查提示蜂窝织炎，及时静脉注射抗生素反应良好。这种反应与中性粒细胞减少患者的咽部细菌感染最为一致。由于家庭是最常见病毒传播场所，我们怀疑患者在大约2个月前就已经感染了SARS-CoV-2，当时其母亲已经确诊感染。在免疫功能正常成年人中，在轻症患者发病后约10天或重症发病后20天仍可检出有活性的SARS-CoV-2。病毒在感染者呼吸道中复制；在渡过潜伏期后，病毒数量迅速增加，在开始上升后3天内达到峰值，然后开始下降。虽然病毒复制活跃期相对较短，但在这一时期过后很久仍可检测到病毒RNA；在免疫功能正常轻症患者中，鼻咽部RNA脱落中位时间为22天。因此，核酸检测阳性可能表明存在病毒复制（可诊断为活动性感染）或RNA脱落（可能处于感染极早期或晚期、感染恢复期），但无法鉴别具体临床期别。该患者SARS-CoV-2检测结果为阳性，要判断其感染的临床阶段可采用循环数阈值（Ct）。Ct是一种间接方法，但有证据证实其可以评估病毒是否有活性。Ct值是将病毒RNA扩增到可以被检出的水平所需的循环数。它与病毒载量呈反比。许多SARS-CoV-2核酸检测使用Ct值作为阈值；如果患者Ct值低于阈值，检测结果即认为是阳性。大多数使用Ct值的市售核酸检测方法通常需要大约40个循环。每例患者均应在同一实验室进行连续检测。该患者入院时SARS-CoV-2检测呈阳性，Ct值为38，住院第6天又呈阳性，Ct值为35；在这两次检测中，两个扩增靶点中只有一个被扩增，这突出表明病毒RNA水平极低。根据迄今为止发表的大量文献，这些Ct值提示病毒没有活动性复制。综合所有信息，可以判断该例患者是一名此前免疫功能正常年轻人，有持续无症状SARS-CoV-2感染史，目前处于长时间RNA脱落状态，没有病毒活动性复制证据。基于上述判断，医生认为该患者可以安全接受骨髓移植，并且SARS-CoV-2感染引起额外并发症风险非常低。再生障碍性贫血治疗策略取决于疾病严重程度、患者年龄、有无合适干细胞捐赠者，以及是否合并可能限制患者接受异体干细胞移植的疾病。该患者符合重型再生障碍性贫血标准，即骨髓细胞含量低于25%，并且至少有以下两个特征：外周血中性粒细胞绝对数低于500/μL，血小板计数低于20,000/μL，或网织红细胞低于20,000/μL。该例患者也符合极重型再生障碍性贫血标准，因为其中性粒细胞绝对计数低于200/μL。除干细胞移植外，标准强化疗法包括联合免疫抑制疗法。虽然这种方法很有前景，但与干细胞移植治疗相比，单独接受免疫抑制疗法的患者复发率和克隆演变为骨髓增生异常综合征或急性髓系白血病比率较高；有病例系列分析显示，10年以上无失败生存率不到50%。有鉴于此，对于身体状况良好且有合适干细胞捐赠者的患者，接受异体干细胞移植的患者数量已有所增加。异体干细胞移植常见风险包括移植失败和移植物抗宿主病；移植物抗宿主病风险取决于HLA差异程度、捐赠者性别、移植预处理强度和移植物来源。该患者有一个16岁弟弟与其完全匹配。由于其弟弟身体强壮，没有任何不适宜捐赠干细胞的疾病，医生选择他提供干细胞。通过使用替代供体来源以及预防移植物抗宿主病的进展已大幅降低移植风险。近期两个病例系列论文报告，重型再生障碍性贫血患者接受来自匹配亲属和非亲属捐赠者干细胞移植时，使用非清髓疗法，并在移植后使用环磷酰胺、他克莫司和霉酚酸酯联合方案，2年总生存率接近100%，无移植物抗宿主疾病生存率超过84%。该患者直接接受了异体干细胞移植。尽管面临SARS-CoV-2感染挑战，但在传染科医生密切协作下，患者初次就诊后28天内接受移植。移植1年后，供体已完全嵌合，血液学反应安全正常。患者未出现急性或慢性移植物抗宿主病征象。他正在完成大学课程，同时还做兼职。他以跳伞庆祝了干细胞移植1周年。 SARS-CoV-2感染后的重型获得性再生障碍性贫血。参考文献 Hock H, Kelly HR, Meyerowitz EA, FrigaμLt MJ, Massoth LR. Case 31-2021: A 21-year-old man with sore throat, epistaxis, and oropharyngeal petechiae. N Engl J Med 2021;385:1511-20.
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