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癌症，这个烦恼了人类几千年的麻烦，时至今日都没得到很好的解决，癌症这个词仿佛也成了死亡与恐惧的代名词。在人类与癌症搏斗的无声战役中，历经无数探索走到现在虽初有成绩，但远未达终点。然而，值得庆幸的是，仍然有些患者已经被治愈或者保持无癌多年！梅琳达·巴契尼(Melinda Bachini)就是其中的一个超级幸存者，她是第一个接受肿瘤浸润淋巴细胞治疗的癌症患者，至今已经幸存近14年，想当初她还是个被宣判生存期只剩下几个月的晚期癌症患者。她能够治疗成功且至今幸存全都得益于一种名为肿瘤浸润淋巴细胞疗法 (TILs) 的疗法。这段抗癌经历更是被报道在国际知名期刊《Science》上。她的抗癌故事更是激励着后来的医学研究者们来制定免疫治疗策略帮助其他癌症患者。在抗癌成功后，她成为了胆管癌基金会（CCF）的全职患者倡导者，致力于代表胆管癌患者进行研究及宣传。无癌家园发现在2023年1月21日还在更新Twitter内容宣传胆管癌相关的治疗知识，2022年更是受邀参加2022年的国际肝胆胰协会世界大会(IHPBA)。 胆管癌：首位接受TILs疗法的超级幸存者至今已活近14年！ 2009年12月1日，一纸癌症的诊断结果改变了梅琳达的一切，身为6个孩子的母亲，她在儿子14岁生日的当天被诊断出患有罕见的胆管癌。当时，这位41岁的护理人员一直都在经历疲劳和腹部及右肩疼痛，这一切都因为她的肝脏上有一个13×9cm的肿瘤，而手术是唯一的选择。
活检结果显示肿块是恶性的。3周后，在6小时的手术中，医生切除了梅琳达65%的肝脏，随后的检查证实了她对胆管癌的诊断。手术进行的很顺利，梅琳达对癌症的消失感到乐观。但3个月后，影像扫描发现她的双肺再次布满肿瘤，发现了多处转移。肿瘤医生讨论了接下来的治疗步骤，无非是护理标准（包括输注吉西他滨和顺铂），但这根本无法治愈癌症。第一次的化疗，虽然稳住了病情，但副作用巨大。当2011年发生新的肝转移，她又进行第二次化疗，副作用更加强烈，在苦撑6个月后，她认为生活质量比生活时间更重要，决定停止化疗。仅剩几个月的生命，梅琳达还是坚持要有质量的活下去，于是开始在临床试验官网上寻找能够尝试的新疗法，最终她找到并联系了美国国家癌症研究院，Rosenberg教授主持的用TIL治疗肿瘤的临床试验。2012年3月，她成为了第9位加入试验的患者，编号3737。Rosenberg 博士和他的团队正在测试的方法包括通过手术切除肿瘤的一部分，分离出渗入肿瘤的免疫细胞，促进这些细胞在实验室中繁殖，然后将这些细胞作为一种药品。在她接受治疗以来，身体开始了细胞战争，转移的细胞与肿瘤作斗争。治疗后7个月，她的病情稳定下来，但在病情稳定7个月后，肺部的肿瘤开始再次生长，但肝脏却没有。为了更好地了解治疗最初是如何起作用的以及它为什么最终失去动力，研究人员采集了更多的血液和肿瘤样本，发现他们用于治疗梅琳达的许多突变反应性 T 细胞仍然存在于她的血液和肿瘤中。许多这些细胞甚至具有“记忆”特性，可以让它们在体内持久存在并抵御未来的威胁。幸运的是，梅琳达的肿瘤仍然表达了靶向突变。Rosenberg 博士和Tran博士相信，另一种更有效的T细胞剂量将重振他们最初看到的抗肿瘤反应。梅琳达对再次接受治疗感到高兴，并解释说Rosenberg的兴奋具有传染性。梅琳达的第二剂由1270亿个细胞组成，其中95%对突变具有特异性。幸运的是，她再次对治疗做出反应，肿瘤体积又缩小60%。试验结束后，梅琳达的病情一直保持稳定，随后还接受了检查点抑制剂 pembrolizumab的治疗，它非常成功地缩小了她的肿瘤，以至于今天，她的身体任何部位已确保处于无癌状态。下面的对照图可以非常明显看到，第二次治疗前肺部布满的肿瘤，包括一些个头非常大的，第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著缩小了，专家认为这很可能是瘢痕。从生存期仅剩几个月到成为超级幸存者，让Melinda重获新生的新型免疫疗法，就是我们今天要讲的主角——肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)疗法。TILs疗法可以说是一种“古老”的细胞疗法，拥有30多年的历史，早在1988年，美国癌症研究员的Steven Rosenberg主任，就通过对TIL细胞的研究和改进，发明了此种癌症治疗方法。TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。最新进展！Lovance新型敲除PD-1基因的TIL细胞疗法完成首例患者给药 2022年10月10日，新兴生物技术公司据Iovance Biotherapeutics宣布，其利用TALEN®技术敲除TIL细胞PD-1基因的治疗产品IOV-4001完成了首例患者给药，并完成了安全观察期。该公司的肿瘤浸润淋巴细胞（ TIL ）疗法旨在治疗先前治疗的转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 或晚期黑色素瘤。据无癌家园小编获悉，今年3月份，FDA批准Iovance基因编辑TIL细胞治疗IOV-4001临床试验申请（IND），应用于III期和IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的治疗。Iovance 首席医疗官：弗里德里希·格拉夫·芬肯斯坦医学博士此次为第一例患者接种 IOV-4001 是重要的第一步，它为向有重大未满足需求且治疗选择很少的实体瘤患者提供转基因 TIL 疗法提供概念验证。我们期待着给下一位患者用药。这项试验还可能支持我们更广泛的转基因 Iovance TIL 疗法平台，以潜在地解决难以治疗的实体瘤癌症。 为了敲除PD-1基因，IOV-4001授权使用了细胞基因疗法公司Cellectis的基因编辑TALEN®基因编辑技术。IOV-4001的单基因修饰可能增强TIL机制的抗肿瘤活性，从而直接靶向杀伤肿瘤细胞。 放眼整个行业，Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤，据Iovance公司最新消息透露，TIL疗法lifileucel的生物制品许可申请(BLA)完成时间预计将延长至2023年第一季度。如果顺利获批，lifileucel将成为首款TILs疗法。最新积极临床数据公布！抗实体瘤免疫疗法Lifileucel有望尽快上市！ 2022年9月10日，在召开的2022年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议上，Iovance宣布其自体TILs细胞疗法lifileucel，用于治疗既往接受过抗 LAG3 抗体治疗的晚期黑色素瘤的临床研究。13例既往接受过抗 LAG-3患者中，既往均至少接受过3次治疗，采用lifileucel治疗后的客观缓解率为38.5%，其中包括5例部分缓解（PR），且反应是持久的，60%的患者反应超过12个月。而且其安全性与之前的报告一致。
截图来自ESMO官网 在2022年5月26日，Lovance公司就曾报道了lifileucel的积极研究结果，在有87例患者的注册性队列4中，独立审查委员会（IRC）使用的RECIST 1.1标准评估的客观缓解率（ORR）为29%，其中完全缓解3例，部分缓解22例。此外，中位缓解持续时间（DOR）为10.4个月，中位随访时间为23.5个月。这些数据表明，一次性使用lifileucel治疗可能会为大量预处理的患者提供有意义的益处。 相关文章：TILs疗法与“肿瘤君”的较量升级！疾病控制率达80.3%，晚期患者有救了！ 1. 目前无癌家园有两款TILs免疫细胞临床试验正在招募中，主要治疗恶性实体肿瘤（包括非小细胞肺癌、食道癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、胆管癌）等癌种。【其中一款TILs临床试验招募非小细胞肺癌、乳腺癌、宫颈癌患者，仅限山东省内患者】若想参加请咨询无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。2.但是临床招募的条件较为严苛，对于经济条件允许且想咨询其他细胞疗法（CAR-T、TCR-T、NK、CAR-NK、CTL等疗法）的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。除了上述研究提到黑色素瘤、非小细胞肺癌外，TILs疗法在宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、乳腺癌、头颈部、肉瘤、胆囊癌等恶性肿瘤中也显示出巨大潜力，请查看文末相关链接。已经发展的各项研究表明，TIL治疗将有待不断改进和发展，最终将成为人类抗癌的新武器。
此外，对于PD-1耐药的患者，接受TILs疗法也有显著疗效，无癌家园小编曾报道过关于TILs疗法联合PD-1让晚期转移性肺癌患者完全缓解的案例。 相关文章：神药PD-1耐药后咋办？唤醒体内免疫细胞，TILs疗法来善后，突破生存瓶颈！
目前，TILs疗法在今年8月提交上市申请，预计明年年初完成上市申请，一旦FDA批准，这将是首款用于实体瘤的TILs疗法，将给癌症患者带来巨大的生存获益。关于这款疗法无癌家园医学部已经写了大量的科普文章，此外，目前有针对各类实体肿瘤的临床试验正在开展，大家可以致电无癌家园医学部（400-626-9916）进行初步的评估。
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传统疗法对肿瘤束手无策，别慌！TILs疗法激活自身细胞点燃第二次生命！
除了上述提到的肿瘤浸润淋巴细胞疗法外，还有： 1. CAR-T疗法：CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。 2. 树突状细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”。 3. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势； 4.CAR-NK疗法：2020年,CAR-NK免疫细胞治疗曾被权威学术期刊《自然-医学》纳入度生物医学领域的十代瞩目进展之一。在实体瘤方面优势较为突出！ 5. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者。 若想了解更多关于细胞免疫疗法的相关临床试验及临床技术请持续关注无癌家园（400-626-9916）。 参考文献 1.https://www./article/releases/turnstone-biologics-announces-fda-clearance-of-ind-for-tidal-01-a-next-generation-til-therapy-for-solid-tumors/2.https://www./article/releases/turnstone-biologics-enters-cooperative-research-and-development-agreement-with-the-national-cancer-institute-to-study-til-therapy-in-combination-with-viral-immunotherapy/如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的三款CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞、TCR-T细胞治疗、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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