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温州市中心医院重症医学科 尤荣开（译）
摘要 目的：2019年急性冠状病毒病（COVID-19）后的一些后遗症显著影响患者的生活质量。包括嗅觉功能障碍（olfactory dysfunction，OD）和味觉功能障碍（gustatory dysfunction，GD）在内的化学感受器功能障碍，是COVID-19患者最常见的两种症状。尽管据报道超过60%的COVID-19患者在急性感染后的短时间内化学感受器功能有所改善，但它也有可能会持续成为长期COVID-19患者的主要症状。这篇综述讨论了当前关于长COVID-19的OD和GD的文献，包括患病率、危险因素、机制和治疗方法。 最近的发现：尽管急性COVID-19后OD和GD的患病率持续下降，但相当多的患者在症状出现后3个月至2年仍存在持续性化学感受器功能障碍。女性、最初的功能障碍严重程度、鼻塞、情绪困扰和抑郁以及SARS-CoV-2变异，已被确定为长期COVID-19中持续性OD和GD的危险因素。长COVID-19中OD和GD的发病机制仍然未知，但可能类似于常见呼吸道病毒感染后的持续性OD和GD。皮质类固醇和嗅觉训练可能是治疗SARS-CoV-2感染后持久性OD和GD的潜在选择治疗方法；然而，需要更多的研究来证明这一点。 结论：OD和GD是COVID-19的常见长期后遗症，受性别、功能障碍的初始严重程度、情绪困扰和抑郁以及SARS-CoV-2变异体的影响。需要更多的研究来阐明发病机制并制定治疗策略。
一、引言 由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染引起的2019年冠状病毒病（COVID-19）全球大流行是21世纪迄今为止最严重的灾难性公共卫生事件。除了感染后最初几周的致命病例外，高达69%的COVID-19幸存者可能会出现长期后遗症[1,2]。这称为COVID-19后状况或“长期COVID-19”，已用于描述SARS-CoV-2感染超过3个月的持续症状[3]。在最近一项包括72篇文章的荟萃分析中，在88,769名患者中发现了167种与COVID-19相关的长期后遗症，最常报告的后遗症是疲劳（27.5%）、睡眠障碍（20.1%）、焦虑（18.0%））、呼吸困难（15.5%）、创伤后应激障碍（14.6%）、记忆力减退（13.4%）、关节痛（12.9%）、抑郁（12.7%）和脱发（11.2%），随访时间超过3-13.2个月[4]。尽管COVID-19的急性期治疗已经很成熟，但在评估COVID-19的临床病程和长期并发症的管理方面还有很长的路要走。包括嗅觉功能障碍（OD）和味觉功能障碍（GD）在内的化学感受器功能障碍是急性COVID-19的两种经常报告的症状[5,6]，影响了西方国家70%以上的COVID-19患者[7,8]。急性COVID-19后持续存在的OD和GD症状正在引起越来越多的卫生专业人员和公众的兴趣和关注，因为它将显著影响长期COVID-19患者的生活质量。确定COVID-19后化学感受器功能障碍的临床病程和影响因素很重要，这可能会有助于指导长COVID-19的管理。 二、COVID-19的OD和GD为急性或短期 来自不同地理区域的研究发现，在急性COVID-19患者中，OD的患病率从33%到85.6%不等，而GD的患病率从64%到88%不等[5,6,9，10],。尽管化学感受器功能障碍在急性COVID-19中的患病率很高，但感染后几周就会开始恢复。来自英国的一项研究使用症状评定量表来确定疾病发作后4周的OD和GD，并表明89%的SARS-CoV-2阳性轻度症状患者的嗅觉或味觉突然改变完全解决或改善化学感觉症状[11]。一致地，以下多项调查表明，约64%至89%的COVID-19 OD患者和70%至89%的COVID-19 GD患者在发病后3个月内报告症状改善[12-14]。尽管SARS-CoV-2感染后短时间内OD和GD的恢复率似乎很有希望，但SARS-CoV-2在全球范围内的高传染率仍将转化为大量患者在急性发作后仍存在持续性OD和GD。因此，确定长期随访中OD和GD的临床病程及相关预后因素，并制定有效的干预措施至关重要。 三、症状出现后3-12个月的OD和GD 1.主观自我报告的OD和GD：根据自我报告的评估，大量研究发现OD和GD在疾病发作后3-12个月有所改善，如表1[15]所示。 例如，Nguyen等人[16]发现125名初始OD和GD患者中，在法国通过电话问卷，COVID-19发作7个月后报告持续症状为24%。以色列的一项研究招募了65名非住院的OD和GD患者，并通过使用基于网络的问卷调查显示，在8个月的随访中，52%和61.5%的COVID-19患者的嗅觉和味觉功能完全恢复[17]。来自英国的一项前瞻性纵向研究通过基于电子邮件的调查评估了434名患有OD和GD的COVID-19患者，在6个月的随访中，发现OD的严重程度有显著改善，其中超过40%的患者嗅觉和味觉正常，只有2.8%的人仍然完全失去嗅觉[18]。此外，发现GD患者的比例在6个月的随访中从94.8%下降到35.3%[18]。对美国290名COVID-19 OD患者进行的基于网络的纵向调查发现，在症状出现后6个月，其中36%的人报告嗅觉功能未完全恢复，58%的人仍然抱怨味觉问题[19]。来自巴西的一项研究表明，在诊断时报告的OD和GD患病率分别为72.9%和67.4%，平均随访6个月后，45%和50%的受影响患者仍然患有某种程度的化学感觉症状[20]。一项前瞻性研究招募了1009名COVID-19 OD患者和780名GD患者，并通过电话调查或身体评估化学感觉功能，以记录症状出现后6个月的变化[21]。发现34%的OD和GD患者没有完全康复。 鉴于化学感觉功能障碍的初始严重程度、评估方法、随访时间和恢复的定义（恢复、部分恢复、完全恢复）的差异，持续性OD和GD 3至12个月的患病率存在相当大的差异。在最近对18项研究中重建的事件发生时间个体患者数据进行的荟萃分析中，表明在COVID-19后30、60、90和180天，分别约74%、86%、90%和96%的患者自我报告嗅觉恢复，79%、88%、90%和98%的患者自我报告味觉恢复[15]。大约5.6%和4.4%的患者可能会出现长期的自我报告的嗅觉和味觉功能障碍[15]。然而，此荟萃分析中的敏感性分析表明这些可能被低估了[15]。 表1 长期COVID-19（3-12个月）中嗅觉和味觉的丧失*（略） 2.通过心理物理测试评估的OD和GD：大多数研究根据COVID-19患者的自我报告症状确定化学感受器功能障碍。然而，自我报告可能会导致低估OD和GD的患病率[22,23]。因此，最近的几项研究试图通过心理物理学测试来评估长COVID-19中的化学感受器功能障碍。Hintschich等人使用NHANES袖珍气味测试和味觉条测试评估嗅觉和味觉功能，发现在急性COVID-19后8个月，仍有40%和32.5%的患者仍然患有OD和GD[24]。另一项基于自我管理的化学感应测试确定3种物质的另一项研究发现，症状发作后7个月分别有64%和51.4%的患者出现OD和GD[25]。同样，一项使用心理物理学测试的前瞻性研究发现，在6个月的随访中，190名门诊患者中有42.6%的患者经历了持续性OD，16.3%的患者出现了持续性GD[26]。克里斯蒂洛等人[27]使用Sniffin' Sticks测试对住院患者进行研究，发现疾病发作后6个月时OD的患病率为50%。根据心理物理学测试，在6-12个月的随访中，长期COVID-19中化学感受器功能障碍的患病率在40%到65%之间，高于自我报告的患病率（图1）。
3.通过主观自我报告症状和心理物理测试评估OD和GD：来自意大利的一项研究招募了145名轻度至中度COVID-19患者，他们完成了6个月的随访[22]。这项研究使用自我报告的症状和气味识别测试（CA-UPSIT）来评估嗅觉功能，发现尽管77%的患者报告嗅觉正常，但超过60%的患者被确定为持续性OD。在自我报告的嗅觉改变和嗅觉测试分数之间观察到微弱的相关性[22]。以前，自我报告的症状和OD的心理物理测试已经在几项研究中进行了比较，没有发现显著的相关性[27-29]。这表明心理物理测试应纳入长COVID-19中OD和GD恢复的评估，以避免低估基于自我报告评估的功能障碍[22,27,28]（图1）。 四、OG和GD在症状出现后超过12个月的随访中 更少的研究调查了COVID-19后12个月以上的嗅觉和味觉功能恢复情况。如表2所示，一项针对意大利178名患者的研究发现，在COVID-19发病一年后，分别有25.8%和21.3%的患者自我报告OD和GD[30]。谭等。对伦敦先前住院的COVID-19患者进行了随访，发现12.8%的患者在感染1年后报告持续存在嗅觉或味觉问题[31]。Fernandez-de-Las-Penas等人[32]招募了1593名住院患者，通过自我报告的症状进行电话随访，在13个月的随访中，发现3.1%的患者仍有OD，1.75%的患者仍有GD。费雷利等人[33]招募了97名与COVID-19相关的OD患者，发现13.1%的患者在18个月的随访中通过电话回顾自我报告的症状报告了OD。来自意大利的一项匹配病例对照研究，使用心理物理学测试，比较了长期COVID-19患者和未感染SARS-CoV-2的正常对照组的化学感受器功能障碍[34]。这项研究发现，在COVID-19后13个月，46%的病例和10%的对照组发现了OD，而GD在27%的病例和10%的对照组中[34]。通过设置对照组，本研究证实了由COVID-19引起的持久化学感受器功能障碍。迄今为止，与COVID-19相关的OD和GD的最长随访时间约为2年。Paolo Boscolo-Rizzo等人[35]报道，119名COVID-19患者中有11.8%在症状出现2年后通过SNOT-22电话评估，仍然有OD或GD感觉。 表2长期COVID-19中的嗅觉和味觉丧失（超过12个月）*（略） 五、COVID-19后持续性OD和GD的危险因素 鉴于相当多的患者甚至在疾病发作后2年仍存在OD和GD，因此确定与长期COVID-19中化学感受器功能障碍相关的人口统计学和临床因素至关重要。关于长COVID-19的年龄和持续性OD和GD存在争议。一些研究表明，在长COVID-19中，年龄与OD患病率呈正相关[1,2]。这可能是由于老年患者合并症更多，因此使用的药物更多，这可能会影响OD和GD的临床过程[20,27]。相比之下，一些研究表明，年龄较小是OD和GD的危险因素[24-27]，有些人发现年龄和OD之间没有相关性[16，36],。由于OD在一般人群中的患病率随着年龄的增长而增加[37]，因此应通过比较没有COVID-19的年龄和性别匹配的受试者来确定长COVID-19中年龄和化学感受器功能障碍之间的关联。发现女性患者比男性患者更可能报告OD和GD的持续症状[15,24-26,36]（图1）。初始化学感觉功能障碍严重程度较高的患者恢复的可能性较小[15,24]，而幻影与嗅觉功能完全恢复的可能性较低有关[21]（图1）。 此外，呼吸困难和鼻塞被发现是嗅觉和味觉功能恢复不佳的预测因素[38]（图1）。头部和颈部区域的过敏和既往放射治疗对GD有显著影响[24]。 据报道，在长期COVID-19中，情绪困扰和抑郁与OD和GD有关[34]（图1）。一致地，在Tan等人最近进行的荟萃分析中，女性、更严重的功能障碍初始严重程度和鼻塞已被确定为化学感觉功能障碍恢复不良的危险因素[15]（图1）。重要的是，已发现SARS-CoV-2变体具有引起化学感受器功能障碍的不同能力。在Gamma和Omicron波期间感染轻度COVID-19的个体报告OD的风险低于在原始谱系时期感染的个体[39]。因此，不同的SARS-CoV-2变异体可导致不同的OD和GD临床病程（图1）。 六、长期COVID-19中OD和GD的发病机制 SARS-CoV-2使用受体血管紧张素转换酶2（ACE2）和跨膜丝氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）进入宿主细胞[40]。在嗅觉上皮细胞中发现了ACE2和TMPRSS2的富集，这种现象在支持性非神经和神经干细胞中尤为明显[41,42]。尽管已经描述了急性期OD的发病机制，但很少研究长COVID-19中持续性OD的病因学。通过借鉴其他可能导致长期OD的病毒感染性疾病的发现，我们可以推断出COVID-19长期OD的潜在机制。在一项基于MRI的为期3个月的随访研究中，据报道，嗅觉皮质的双侧灰质体积显著增加，白质扩散率普遍降低[43]，这意味着长COVID-19嗅觉中枢的持续改变。此外，之前的研究表明，嗅觉编码的基本过程在最初的病毒攻击后被修改，导致嗅觉永久性损伤[44]。这一理论得到了人类fMRI研究的支持，该研究显示与对照组相比，病毒后嗅觉功能障碍（PVOD）患者的嗅觉功能连接异常[45]。已经表明，即使在病毒清除后，甲型流感和呼吸道合胞病毒感染也会导致突触可塑性的长期变化[46,47]。几乎所有β冠状病毒（CoV）都有神经侵袭倾向，包括SARS-CoV-2[48]、MERS-CoV[49]和HCoV-229E[50]。ACE2表达在嗅觉神经元中被描述[51]，表明SARS-CoV-2可能通过嗅觉神经进入大脑，影响嗅觉的形成[52]。然而，Khan等人的研究并不支持SARS-CoV-2对中枢神经系统嗅觉通路造成的直接损害[53]。基于尸检研究，他们发现支持细胞是嗅粘膜中的主要靶细胞类型，没有证据支持嗅觉感觉神经元或嗅球实质的感染[53]。因此，COVID-19患者中枢神经系统嗅觉通路的改变可能不是由SARS-CoV-2的直接攻击引起的，而是由一些间接途径引起的。长期OD的一种可能机制可能与长期COVID-19中未解决的慢性炎症有关。最近的一项研究表明，在从COVID-19康复的个体中，IL-4和IL-6等细胞因子的血浆水平仍然上调[54]。持续的外周和神经炎症可能导致长期COVID-19的神经系统后遗症。显然，需要更多的研究来阐明SASR-CoV-2感染后长期OD和GD的发病机制。 七、长期COVID-19中OD和GD的治疗 尽管很大比例的患者报告发病3个月后OD和GD有所改善，但鉴于截至2022年9月全球有超过6亿人确诊患有COVID-19，大量患者将患有持久的化学感受器功能障碍。重要的是建立长COVID-19中OD和GD的有效疗法[55]。口服和外用皮质类固醇经常用于治疗PVDD[56-58]。外用皮质类固醇可能对SARS-CoV-2感染后的急性OD有益。一项前瞻性干预研究报告称，在证实感染SARS-CoV-2后立即使用氟替卡松鼻腔喷雾剂治疗5天后，在识别气味方面有统计学意义的显著改善[59]。然而，关于鼻内皮质类固醇的有效性存在相互矛盾的证据。另一项前瞻性、随机、对照试验在COVID-19后的嗅觉丧失患者中进行。结果表明，在3周的治疗期内，将糠酸莫米松鼻腔喷雾剂加入嗅觉训练并没有提供优于单独嗅觉训练的益处[60]。对于口服皮质类固醇，在72名COVID-19患者失去嗅觉5周后进行了一项研究[61]。参与者接受了嗅觉训练，并给予甲泼尼龙10天或不服用[61]。结果发现，只有那些同时接受甲基强的松龙治疗的人的嗅觉评分才会显著提高[61]。 尽管皮质类固醇治疗显示对伴有OD的急性COVID-19有益，但这些治疗是否对长期OD有益？没有直接证据表明皮质类固醇对COVID-19后长期OD的影响。然而，从理论上讲，在COVID-19的急性期使用皮质类固醇可能会阻止慢性炎症的发展和随后嗅觉区域粘膜的持续损伤，因此可能会降低长期OD的风险。显然，需要更多的临床实验来评估局部和口服皮质类固醇预防和治疗长期OD的疗效。 嗅觉训练是PVOD的有效干预措施[62-64]。最近的一项荟萃分析表明，为期12周的嗅觉训练能够显著改善PVOD患者的嗅觉功能[65]。丹尼斯等人[66]描述了一项试验，其中548名参与者在COVID-19接受嗅觉训练后持续OD 1到12个月以上，同时对气味进行视觉描述。4周后，64%的患者报告症状有所改善。尽管缺乏对照组，存在很大的局限性，但结果表明，很大一部分患者从嗅觉训练中获得了临床上显著的益处。然而，需要高水平的证据来证实嗅觉训练对长COVID-19OD的有效性。 八、结论 总之，尽管急性COVID-19后OD和GD的患病率持续下降，但相当多的患者报告化学感受器功能障碍是COVID-19的长期后果。需要进一步的调查来阐明COVID-19患者OD和GD的长期临床过程。COVID-19后持续性OD和GD的危险因素已被揭示：女性、功能障碍的初始严重程度、鼻塞、情绪困扰和抑郁以及SARS-CoV-2变异。理论上，在COVID-19的急性期使用皮质类固醇可能能够预防慢性炎症和阻止持续性OD和GD的发展；然而，需要临床证据来支持使用皮质类固醇治疗长期COVID-19的化学感受器功能障碍。
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