 2012年，京都大学生物学家山中伸弥(Shinya Yamanaka)因发现能将体细胞重编程为多能干细胞的蛋白质而荣获诺贝尔奖。10年之后，有两个研究团队觉得，这类蛋白质应该可以逆转整个生物体的生命钟，甚至有一天可能用于人类。一家生物技术公司的研究小组利用基因疗法将一些“山中因子”注入老年小鼠体内，结果竟然真在一定程度上延长了它们的寿命。随后，另一个团队采取了类似的策略，在基因工程小鼠中逆转衰老。 在这两种情况下，“山中因子”似乎都恢复了动物一部分的表观基因组、以及DNA的化学修饰和调节基因活动的蛋白质，使其恢复到更年轻的状态。但未参与这项工作的科学家表示，用这种方法逆龄还为时过早——这两项研究使用重编程因子来逆转衰老过程中发生的表观遗传变化，但这与让年老的动物重回年轻相去甚远。 一些研究小组已经发现，在成年期开始表达“山中因子”的基因工程小鼠表现出某些衰老症状的逆转。为找到一种可能用于人类的方法，总部位于圣地亚哥的Rejuvenate Bio公司给老年小鼠(124周龄)注射了携带三种因子(统称为OSK)基因的腺相关病毒(AAV)。
为了在哺乳动物身上验证这一理论，辛克莱团队对小鼠进行了基因工程改造：用一种药物令小鼠产生一种酶，在基因组的20个位点上切割DNA，然后细胞就会尽职尽责地修复这些DNA损伤。随后，细胞的DNA甲基化模式和基因表达发生了广泛改变，这与辛克莱的理论一致。这些小鼠的表观遗传特征更像步入老年，它们的健康状况也恶化了。几周内，它们毛发变少、失去了色彩;几个月内，它们表现出虚弱和组织老化的多种迹象。 这种表观遗传退型性改变是否可以逆转呢？研究人员给一些年老的小鼠注射了携带OSK基因的AAV,这种AAV可以逆转衰老啮齿类动物的视力丧失。对小鼠肌肉、肾脏和视网膜的分析还表明，OSK逆转了DNA断裂引起的一些表观遗传变化。辛克莱说，这些发现指出了一种“随心所欲地向前或向后”驱动动物年龄的方法，并支持了针对人类衰老表观基因组靶向治疗的想法。 在这两篇论文中，OSK治疗取得了一定的效果:其中一篇小幅延长了寿命，而另一篇则部分逆转了人为诱发的症状。两个团队都希望将他们的工作转向临床。戴维森说，Rejuvenate公司正在研究治疗作用的机制，并调整递送方式和成分，他们已经在猴子的眼中测试AAV递送的OSK。如果在猴子身上的研究进展顺利，那么对人类来说就足够安全，Rejuvenate公司的计划是立即向美国食品和药物管理局(FDA)申请对与年龄相关的失明疾病进行研究。 阿尔托斯剑桥科学研究所专注于恢复活力，该所主任、分子生物学家沃尔夫·雷克说，哈佛团队通过DNA断裂间接诱导表观遗传变化的方式，可能会产生其他影响，因此很难证明这些变化是导致衰老的原因。阿尔伯特·爱因斯坦医学院(Albert Einstein College of Medicine)的遗传学家扬·维吉(Jan Vijg)说，目前还不清楚诱导DNA断裂的小鼠在多大程度上模仿了自然衰老的动物。 衰老是一个复杂的过程，涉及很多因素，目前的研究还无法让我们一跃快进到逆转衰老的阶段。但保持良好的生活习惯——运动、饮食、心情愉悦、睡眠优良，以及生活得有目标感，是目前已知可延缓衰老的方法。 参考文献： 1. Cell 2023;186(2):305-326.E27 一个评估生活习惯对寿命影响的小工具▽  |
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该公司2023年1月公布的结果称，这些动物平均又活了18周，而对照组只活了9周。他们还部分恢复了DNA甲基化模式——一种典型的年轻动物的表观遗传标记。虽然一些研究表明“山中因子”会引发癌症，但Rejuvenate公司的首席科学官、联合创始人诺亚·戴维森(Noah Davidsohn)说，该公司迄今为止在接受基因疗法的小鼠身上没有发现明显的负作用。
另一项研究发表在《细胞》杂志上，由哈佛医学院遗传学家大卫·辛克莱领导的团队开展。在过去20年里，辛克莱参与过若干项“抗衰老”干预。(戴维森说，Rejuvenate公司的方法源自辛克莱和戴维森早前的一次合作，但辛克莱此次没有参与该公司的研究。)辛克莱有一个“衰老信息理论”，该理论认为我们身体的衰老是因为表观遗传标记的逐渐损失。他认为，细胞的DNA修复机制是降解这些标记的原因，这种修复机制在细胞的一生中都在运作，以修复DNA损伤。
