或许很多人对多发性硬化症比较陌生，多发性硬化症（Multiple sclerosis, MS）是一种大脑和脊髓的慢性神经炎症，严重时会导致严重身体残疾。发病的平均年龄是30岁，大约50%的病人需要永久使用轮椅，主要症状包括感觉和视觉障碍、运动障碍、疲劳、疼痛和认知障碍。多发性硬化症的发病是由于自身的免疫系统攻击中枢神经系统使患者神经细胞表面的绝缘物质髓鞘（Myelin sheath）被破坏，继而引发神经信号通路受损、脱髓鞘、神经胶质增生和视神经、脑神经、以及脊髓中的神经元受损。
简单的说，我们的大脑是通过一个一个的神经元之间的信号传递从而对我们的身体下达指令从而对外界做出反应的。上一个神经细胞会通过轴突(Axon)将电信号传递给下一个神经细胞。就像我们在日常生活中使用的电线一样，都会有一层绝缘层来保证电的稳定快速传输，而我们的神经电信号也同样需要类似的保护层来又快又好地传递信息，这个保护层就是由髓磷脂（Myeline）组成的髓鞘（Myelin sheath）。多发性硬化的主要病理原因就是我们的免疫细胞错误地攻击髓鞘从而破坏了保护层，导致神经细胞无法正确地传递信息而影响了大脑的指令下达。因此，MS通常会带来视觉、感觉、及运动障碍，导致患者出现复视重影、视力受损、肌肉无力、甚至尿便功能障碍等。
( 左边是健康人的髓鞘，右边是多发性硬化症病人的髓鞘)第一个命名并定义了多发性硬化症的人是19世纪的法国神经学家让-马丹·沙尔科（Jean-Martin Charcot）。由于病人多呈现震颤等症状，MS一开始并不能与帕金森很好地区分，沙尔科结合过往的病例报告以及自己的病例研究，在1868年首次描述了这类疾病眼球震颤、复视、弱视、语言困难及智力变化等特殊症状以及脑白质受损的观察，并将该疾病命名为多发性硬化症（Multiple sclerosis）。 
（第一个命名多发性硬化症的法国神经学家，马丹·沙尔科Jean-Martin Charcot） 多发性硬化症与免疫的关系还得从路易斯·巴斯德的狂犬病疫苗说起。我们之前写过（免疫：一场与微生物的战斗），巴斯德的狂犬病病毒是通过对兔子进行颅内接种而繁殖的，通过取出被狂犬病毒感染的兔子的脊髓，随后在含有氢氧化钾的无菌玻璃柱中进行干燥。 狂犬疫苗早期的成功得到了人们的普遍接受，在1885年至1887年期间，有21家机构对近5000人进行了治疗，没有报告出现并发症。然而，随着后来疫苗无效案例的积累，巴斯德和他的学生们使用了毒性更强的脊髓来制作疫苗。于是很快，疫苗导致了一部分人的零星瘫痪。在轻度病例中，一个或多个肌肉群受到影响，导致面部瘫痪或四肢瘫痪，而在最严重的情况下，超过三分之一的病例受到影响，疼痛和瘫痪从下肢上升到上肢和颈部，影响吞咽和呼吸，导致死亡率高达30%。根据统计的病例，狂犬疫苗导致的这种副作用的特点是中枢神经系统（CNS）血管周围的淋巴细胞浸润和脱髓鞘，而神经纤维和神经细胞体相对较少。这一现象引起了当时在洛克菲勒大学进行病毒研究的病毒学家Thomas M. Rivers（托马斯·米尔顿·里弗斯）的注意，他想知道狂犬病毒是否可以引发中枢神经系统的损伤。于是，里弗斯开始给他的猴子们注射狂犬病毒，还设计了一个对照组，给该组反复注射未受狂犬病毒感染的兔脑和脑提取物的乳剂（早期有研究表明，将外来的脑组织注射到兔子的大脑中可以导致瘫痪）。有趣的是，对照组的八只猴子中有两只出现了笨拙的步态和虚弱，并且大脑组织学分析显示血管周围淋巴细胞的浸润和脱髓鞘的特征。里弗斯的实验排除了狂犬病毒对瘫痪的可能性，原来巴斯德的狂犬疫苗导致的副作用是因为在疫苗的制备中使用了脊髓提取物导致的。
(病毒学家Thomas M. Rivers托马斯·米尔顿·里弗斯)
其实，里弗斯给猴子注射兔脑提取物的实验，就是早期多发性硬化症的动物模型的雏形。在里弗斯的其他实验中，他发现兔脑提取物的抗体浓度越高，致瘫的概率越大。这一发现激发了哥伦比亚大学的Elvin A. Kabat（埃尔文·A·卡巴）的兴趣，他推测出免疫反应与脱髓鞘的关联，于是给脑乳剂中混入灭活的结核分枝杆菌和石蜡油来促进抗体的产生（正是Freund's adjuvant），结果发现，只需注射几针，就能在大多数受体动物中诱发自身免疫性脑脊髓炎，这就是多发性硬化症的动物模型，称为实验性脑脊髓炎模型（EAE）。EAE模型的建立给多发性硬化症的病理研究带来了前所未有的突破，它是第一个被确认的人类自身免疫性疾病的特征最明显的动物模型。
（Elvin A. Kabat 埃尔文·A·卡巴）
含有佐剂和中枢神经系统或周围神经系统组织的乳剂可以诱导EAE，但含有肝脏、肾脏、肌肉、皮肤、睾丸、胎盘或脾脏的乳剂则不能诱导EAE，那么，中枢神经系统到底有什么物质是真正导致脑脊髓炎的原因呢？1962年，华盛顿大学的Robert H. Laatsch很快把注意集中在了髓鞘有关的抗原上，通过超速离心法纯化了髓鞘，再取出脂质提纯，得到了髓鞘碱性蛋白（MBP），并证明了MBP诱导EAE的效果是整个髓鞘的五倍！至此，导致多发性硬化症的真正物质才被发现！当然，不止MBP，蛋白脂蛋白和髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）也已被证明是多发性硬化症的致病抗原。
找到了髓鞘碱性蛋白（MBP）是导致多发性硬化症的罪魁祸首，那么它是怎么引起如此严重的神经损伤的呢？这就得怪我们的T细胞了。1960 年，美国国家过敏和传染病研究所的Philip Y. Paterson（菲利普·帕德森）进行了一项重要的实验，他发现转移脾脏细胞，而不是抗体，引发了大鼠的中枢神经系统疾病，第一次揭示了T细胞对多发性硬化症的重要性。 随后，哈佛大学的Barry G. Arnason发现切除新生大鼠的胸腺可以防止EAE的发展，进一步暗示了多发性硬化症其实是一种自身免疫疾病。简单的来说就是，髓鞘碱性蛋白（MBP）是一种自身抗原，我们健康人天生就有能够识别MBP的T细胞，但是健康人身体中能够识别MBP的T细胞往往在胸腺就被消灭掉了，或者在外周被调节性T细胞抑制了活性无法反应。而在多发性硬化症的病人身体里，这类细胞在胸腺这所高中里面，伪造了毕业证偷偷逃掉了，来到了我们的中枢神经系统，在这里，它发现了MBP蛋白，立马对它进行攻击。当然，如果调节性T细胞所主导的外周耐受失效的话，调节性T细胞无法抑制能与MBP蛋白反应的T细胞，导致其活性化，也是促进多发性硬化症的原因（T细胞也有内卷！论胸腺内T细胞的正负选择）。
(多发性硬化症的免疫病理图)
当然不仅仅是T细胞，先天性免疫细胞比如，单核细胞，中性粒细胞，都参与了多发性硬化症的炎症反应，从而又放大了Th1，Th17细胞的免疫反应。T细胞被激活后，在中枢神经系统会释放比如干扰素，IL-17，GM-CSF等细胞因子，从而激活神经胶质细胞（Microglia，其实是中枢神经系统的巨噬细胞）。神经胶质细胞可以充当抗原提呈细胞，把髓鞘抗原（比如MBP或MOG）再次提呈给T细胞，进一步活化T细胞并使其增殖，导致更多的细胞因子被释放。不仅仅是细胞因子，活性氧和细胞毒性产物和蛋白酶也会被大量释放，最终导致轴突和少突胶质细胞周围髓鞘的破坏，神经元死亡和神经系统的缺陷。多发性硬化症作为典型的作用于神经系统的自身免疫疾病，主要可以通过以下途径进行治疗： 奥美珠单抗（Ocrelizumab）与阿仑单抗（Alemtuzumab）两类药物能够分别与B细胞上CD20或他淋巴球细胞上CD52结合并清除淋巴细胞，从而防止T/B细胞的自我攻击。S1P受体调节剂则能够直接作用于淋巴结使免疫细胞被困在淋巴结内。上皮细胞通常会表达α4整联蛋白以召集T细胞，那他珠单抗（Natalizumab）能够特异性与免疫细胞上的α4整联蛋白结合从而阻止免疫细胞与上皮细胞的粘附，将免疫细胞拒之脑外，从而防止免疫细胞破坏髓鞘。通过注射β干扰素类药物，我们能够调节T/B细胞因子的分泌，从而减缓MS损伤的发展。通过补充维生素D，能够促进髓鞘细胞的再生以及调节性T细胞（Treg）的分化，从而减轻MS的症状。一些比较超前的疗法像通过干细胞移植将身体内的原始的免疫细胞替换成新的免疫细胞从而使它们不再自我攻击，或通过Treg对免疫系统进行调节等疗法的可行性以及疗效目前还尚不明确。我们可能会发现，针对MS的治疗似乎与其他自身免疫疾病比如IBD类似，但MS的治疗还存在着药物能否进入血脑屏障这一问题，因此针对相似机理不同部位的疾病，还需要有不同的考量。
（多发性硬化症治疗策略图，JAMA.2021） 写完多发性硬化症的历史，是不是有种万物相联的感觉。狂犬疫苗的后遗症，竟然揭开了多发性硬化症这个疑难杂症的奥秘。要不是Thomas M. Rivers对狂犬疫苗后遗症的追根究底，我们可能到现在都对多发性硬化症束手无策。也正是因为他的贡献，现在的狂犬疫苗也再不是用脊髓或脑提取物制备，从而减少了致瘫的发生。再一次感谢伟大的科学家们，用智慧与坚持，像接力赛般的拓展着人类知识的边界，也期待有一天更加有效的多发性硬化症特效药物被开发！关注我们，让每个人都懂一点免疫学！ 1. Reich, D.S.; Lucchinetti, C.F.; Calabresi, P.A. Multiple Sclerosis. N Engl J Med 2018, 378, 169-180, doi:10.1056/NEJMra1401483. 2. McGinley, M.P.; Goldschmidt, C.H.; Rae-Grant, A.D. Diagnosis and Treatment of Multiple Sclerosis: A Review. JAMA 2021, 325, 765-779, doi:10.1001/jama.2020.26858. 3. M. J. Olek. Multiple Sclerosis. Ann Intern Med 2021 Vol. 174 Issue 6 Pages ITC81-ITC96, DOI: 10.7326/AITC202106150 4. T. Jock Murray. Multiple Sclerosis: The History of a Disease. New York: Demos Medical Publishing 2005. 5. Belinda J. Kaskow et al. Effector T Cells in Multiple Sclerosis. Cold Spring Harb Perspect Med. 2018
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