【原】【文献快递】重复放射外科治疗后与脑动静脉畸形闭塞相关的放射性改变

《AJNR， American Journal of Neuroradiology》2023 年1月 26日在线发表日本大阪吹田the National Cerebral and Cardiovascular Center的T Sasagasako , H Mori , E Y Hattori, 等撰写的《重复放射外科治疗后与脑动静脉畸形闭塞相关的放射性改变。Radiation-Induced Changes Associated with Obliteration of Brain AVMs after Repeat Radiosurgery》（doi: 10.3174/ajnr.A7772.）。

背景与目的:

立体定向放射外科治疗脑动静脉畸形后可发生放射性改变，可能引起症状性并发症。我们评估了此类改变的发生率和重复伽玛刀放射外科治疗不完全闭塞的脑动静脉畸形的疗效。

伽玛刀放射外科(GKRS)是治疗颅内动静脉畸形的标准治疗方法。在第一次GKRS治疗后的3- 5年期间，总闭塞率从60%到80%不等。如果第一次治疗未能实现完全闭塞，出血风险将持续存在其他治疗可包括重复GKRS，切除术，血管内栓塞，或任何组合。GKRS治疗AVM后最常见的并发症是放射性改变(RICs)，通常发生在治疗后6 - 18个月和AVM闭塞前。这些在随访MR成像中表现为畸形血管巢周T2WI影像学改变。虽然大多数RICs是无症状的，但有些伴有局灶性神经功能障碍。我们不知道重复GKRS治疗后出现症状性RICs的风险是否比第一次治疗后更大。也不清楚RICs与AVM闭塞之间的关系。我们通过对AVM患者重复GKRS结果和首次治疗后RICs史的回顾性审查来解决这些问题。我们评估了RIC发生率、与完全闭塞相关的因素和出血风险。

材料和方法:

我们回顾性评估了2002年至2020年间接受伽玛刀放射外科治疗脑动静脉畸形的150例患者;25例因未完全闭塞的脑动静脉畸形接受了进一步的放射外科治疗。我们记录了第一次治疗的中位边缘剂量(中位数，20Gy;范围12-23 Gy;AVM体积，0.026-31.3 mL)和后续治疗(中位数，18 Gy;范围12-23 Gy;AVM体积，0.048-9.2 mL)。

国家脑和心血管中心的伦理委员会批准了这项研究(M30-013)。我们回顾性研究了2002年1月至2020年12月在我们医院接受GKRS治疗的连续AVMs患者。本研究排除了接受体积分期GKRS治疗或随访1年的患者。我们还纳入了在随访期间死于脑出血而未进行MRA检查的患者，因为他们可能患有先天性动静脉畸形。

放射外科技术

所有GKRS治疗均使用(Elekta)B型(2002-2009)、4C型(2009-2019)或Icon 型(2020) Leksell伽玛刀进行。患者行双平面立体定向血管造影、1.5T MR T2WI、TOF和CT进行剂量计划。根据病灶体积和脑位置的放射敏感性预测，该方案旨在最大限度地降低放射性并发症的风险。边缘剂量计划为最大处方剂量的50%，包括整个AVM病灶体积。给病灶边缘的中位处方剂量为20Gy(范围12-23Gy);第一组GKRS治疗的AVM中位体积为3.51 mL(范围0.026-31.3 mL)。对于重复手术，中位数处方剂量为18 Gy(范围12-23 Gy)，中位数AVM体积为0.77 mL(范围0.048-9.2 mL)。当AVM体积超过10ml时，考虑计划体积分期GKRS。在MR成像上勾画出AVM病灶的总体积，并根据主要供血动脉等解剖标志将其分为大致相等的体积。第二次手术安排在第一次治疗后3-6个月。原则上，如果AVM在第一次治疗后3-4年获得专利，并且MR成像上没有明显的AVM成分变化，则考虑重复GKRS治疗。如果MR成像随访显示持续的闭塞过程，在初次GKRS后应该有5年的额外治疗等待期。在本研究中，对初次GKRS后5年没有AVM缩小的患者，在第一次GKRS后持续有硬脑膜供血或出血的情况下，考虑直接手术，伴或不伴栓塞。

患者结果和数据收集

我们记录每位患者的年龄、性别、随访时间、破裂史、Spetzler-Martin分级、既往栓塞史、AVM评分、静脉引流、AVM位置、AVM体积和辐射剂量。修正的Pollock-Flickinger AVM分级评分计算如下:评分=(0.1)(体积单位mL) +(0.02)(年龄：岁)+(0.5)(位置:基底神经节、丘脑或脑干=1，其他=¼0)[ Score =(0.1) (Volume in mL) +1 (0.02)(Age in Years) + (0.5) (Location: Basal Ganglia, Thalamus, or Brainstem= 1, Others = 0).]。统计终点为完全AVM病灶闭塞、发生RIC、延迟囊肿形成和出血。体积变化比计算如下:第一次GKRS的靶体积/重复GKRS治疗的靶体积。

GKRS治疗后，每3 - 4个月复查一次MRAs和MRI。脑部MR成像评估T2WI和FLAIR高信号图像。RICs定义为T2WI增加的新病变或治疗病灶周围FLAIR影像改变。放射影像学RICs包括GKRS治疗后围周T2加权高型号的任何MR成像证据。有症状的RICs被认为与新的或恶化的神经症状相关。在本研究中，除非另有说明，RICs是指放射影像学RICs。如果至少随访1年的患者的MR成像/MRA结果与闭塞相符，则要求进行脑血管造影以确认闭塞。少数研究患者拒绝接受常规血管造影随访。对于这些患者，根据最近的MR成像结果评估闭塞。在MR成像/MRA研究中，基于T2加权成像和3D-TOF MRA，放射外科后AVM完全闭塞被定义为以往的畸形血管巢完全消失。

结果:

第一次治疗后，48例(32%)患者出现影像学放射性改变，其中8例出现有症状改变。在重复伽玛刀放射外科治疗后，25例患者中有16例(64%)实现了完全AVM闭塞。第一次治疗后放射性病变的发生与后续放射外科的成功闭塞有显著相关性(OR = 24.0, 95% CI 1.20-483, P =0.007)。在接受第二次伽玛刀放射外科治疗的患者中，只有5例(20%)发生放射性改变，其中1例出现一过性神经功能障碍。在第一次和重复伽玛刀放射外科治疗过程中，影像学和放射诱发的症状变化没有显著差异(P = .35和P = 1.0)。

讨论

放射性改变与AVM的闭塞

第一次GKRS治疗后的RIC发生与重复放射手术后的完全闭塞显著相关。9例第一次GKRS后再次进行GKRS的有RICs的患者均实现完全闭塞;相比之下，在第一次GKRS后无RICs的患者中，43.8%(7/16例患者)实现了完全闭塞(P=0.007)。Kaplan-Meier分析还显示，第一次GKRS治疗后RIC的发生与重复GKRS治疗后明显较高的闭塞率相关(P =0.03)。

Kano等人回顾性分析了105例因不完全闭塞性动静脉畸形而接受重复GKRS治疗的患者，发现第一次治疗后较大的体积缩小与重复治疗后完全闭塞显著相关(P=0.035)。我们还发现，RIC的发生与第一次GKRS治疗后AVM病灶的体积缩小程度显著相关。这导致重复该过程后完全闭塞。我们推测RICs可能代表动静脉畸形的放射反应性。RICs可能是持续的动静脉畸形闭塞的附带现象（ epiphenomena of ongoing AVM obliteration）。Yen等报道称，有RICs的AVM病例中有62.8%实现了完全闭塞，而没有RICs的AVM病例中有52.1%实现了完全闭塞(P<0.001)。他们还发现，与轻度RICs相比，大面积RICs的AVMs更有可能实现完全闭塞。我们发现，在第一次放射外科治疗闭塞失败后，RICs与动静脉畸形病灶体积缩小程度较高相关(P=0.01)(图2)。RICs似乎表明GKRS治疗后动静脉畸形闭塞进展。

尚不完全清楚GKRS治疗后RICs的机制，但可能与组织损伤或静脉充血引起的周围脑水肿有关。直接组织损伤，特别是内皮细胞或神经胶质细胞损伤，可破坏血脑屏障，引起自由基的过度产生，并诱发炎症。静脉充血引起的影像学改变是由于动静脉畸形闭塞导致静脉回流梗阻所致。

重复GKRS治疗的并发症

我们的结果表明，与第一次手术相比，重复GKRS治疗没有增加症状并发症的风险。第一次GKRS治疗后RICs发生率为32%，重复GKRS治疗后RICs发生率为20% (P=0.35)。重复GKRS治疗后，1/25(4%)患者表现出症状性RICs伴短暂性神经功能障碍。相比之下，8/150例患者(5.3%)在第一次治疗后出现症状性RICs。重复GKRS治疗后症状性RICs发生率不高(P = 1.0)。1例患者(4%)在第一次和重复GKRS治疗后都发生了RICs;然而，在这两种情况下的变化是无症状的。2例患者(1.3%)在第一次GKRS治疗后发生延迟性囊肿形成，在重复治疗后未观察到。因此，重复GKRS治疗不会增加延迟性囊肿形成的风险(P=0.56)(表5)。

在之前的研究中，30%-40%的AVMs在第一次GKRS治疗后发生了RICs;然而，仅有2.5%-10.8%出现症状性RICs，极少数出现永久性功能障碍。在对残留动静脉畸形进行重复治疗后，Karlsson等报道了总体并发症率高达14%，高于第一次治疗后观察到的并发症率。然而，在他们的研究中，许多患者在20世纪70年代和80年代初接受了治疗，当时大脑动静脉畸形的立体定向3D成像和精细剂量学协议等技术还没有出现。回顾了20世纪80年代末至21世纪初接受重复放射外科治疗的患者的研究发现，重复治疗后症状性RICs的发生率在3.6%至9.5%之间。因此，与第一次GKRS治疗相比，我们不认为重复GKRS会增加并发症的风险。

重复放射外科治疗残留动静脉畸形

再次治疗残留动静脉畸形的高闭塞率和相对较低的并发症风险表明，对残留动静脉畸形的重复GKRS治疗是一种安全有益的治疗选择。一些研究发现在GKRS治疗前后(不完全闭塞)AVM出血风险没有差异，建议在第一次治疗后进行额外的治疗以闭塞残余的动静脉畸形。

大规模研究已经证明重复GKRS治疗残留动静脉畸形的有效性，其总闭塞率在55% - 62%之间，与我们的研究结果相符。这些作者的结论是，在第一次治疗后仍有残留病灶的患者表现出了实质性的治疗效果(体积缩小)，并被鼓励进行重复GKRS治疗。

结论:

第一次伽玛刀放射外科治疗后的放射性改变与重复手术后的动静脉畸形闭塞有关。症状性放射性改变的风险不随再次治疗而增加。当第一次治疗未能完全闭塞动静脉畸形时，即使在第一次治疗后发生放射性改变，也可以通过重复伽玛刀放射外科在这里来获得良好的结果。

第一次GKRS后的RICs是重复GKRS后AVM闭塞的有利指标。尽管在25%-33%的患者中发生了RICs，但大多数没有导致神经功能障碍，永久性后遗症也不常见。此外，重复GKRS治疗后发生症状性RICs的风险与第一次治疗后的相当。当第一次GKRS治疗未能实现完全闭塞并导致RICs时，可以通过重复该程序来获得良好的结果。