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《Inernational Journal of Radiation Oncology Biology Physics》 2023年1月20日在线发表美国、加拿大的Eric J Lehrer , Roman O Kowalchuk , Jason Gurewitz , 等撰写的《与非同步治疗相比，单次立体定向放射手外科治疗非小细胞肺癌、黑色素瘤和肾细胞癌脑转移瘤患者同步应用免疫检查点抑制剂与放射性坏死风险增加无关:涉及657例患者的国际多中心研究Concurrent administration of immune checkpoint inhibitors and single fraction stereotactic radiosurgery in patients with non-small cell lung cancer, melanoma, and renal cell carcinoma brain metastases is not associated with an increased risk of radiation necrosis over non-concurrent treatment: An international multicenter study of 657 patients》（doi: 10.1016/j.ijrobp.2023.01.017. ）。
引言: 立体定向放射外科(SRS)联合免疫检查点抑制剂(ICI)是治疗脑转移瘤的高效疗法，特别是当这些疗法同步实现时。然而，在这种情况下，有有限的数据报告放射性坏死(RN)的风险。 脑转移瘤是癌症患者常见的临床表现，是最常见的颅内肿瘤。保守估计表明，10-30%的成人癌症患者和6-10%的儿童癌症患者发生脑转移.因为大量的患者登记往往更多地关注与初始诊断相关的事件，而不是在病程后期发生的事件，真实的发病率可能更高。在历史上脑转移患者的预后一直很差，中位总体生存期(OS)为3-4个月。此外，传统的脑转移瘤治疗包括手术切除、皮质类固醇、全脑放疗(WBRT)与显著的并发症发生率相关。然而，近年来患者的OS有了显著改善，这主要是由于全身系统疗法的进步，如免疫检查点抑制剂(ICI)。 在过去的十年里，ICI的使用率急剧增加。Puri等最近的一项分析表明，从2014-2019年，美国ICI的使用率显著增加，在此期间ICI的医疗保险总支出增加了1916%。此外，多项前瞻性临床试验证明了ICI的颅内疗效。各种小型单中心回顾性研究表明，SRS联合ICI治疗可改善患者的预后，特别是同步给予这两种治疗时(15-20)。一项对534例接受SRS联合ICI治疗的患者的荟萃分析报告称，同步治疗和非同步治疗的1年OS分别为64.6%和51.6% (p<0.001)。然而，这种获益可能是以增加发生放射性坏死(RN)的风险为代价的。Martin等于2018年发表的一项研究对480名接受SRS和ICI或不ICI治疗的脑转移瘤患者进行了研究，发现有症状性放射性坏死(SRN)的发生率分别为20%，而接受ICI或不接受ICI的患者为6.8% (p<0.001)。然而，本研究没有通过SRS联合ICI的相对时间来评估RN风险。因此，在对ICI反应良好并发生颅内少进展（oligo progression）的患者中，由于对SRS治疗期间RN风险增加的担忧可能会影响患者的预后。因此，必须在大型数据集中彻底评估这种风险。 RN的病理生理学被认为与SRS反应中内皮细胞凋亡增加和/或少突胶质细胞损伤有关。此外，中枢神经系统中的多种细胞类型，如小胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞、神经元和内皮细胞都能够表达PD-L1 (ICI的常见靶标)。在SRS环境下评估RN剂量学预测因素的研究已经确定，接受至少12 Gy受照的脑组织体积(V12 Gy)可预测RN，一些估计表明，大于7.9-10 cm3的脑组织体积与风险显著增加相关。然而，这些患者都是在广泛采用ICI之前接受治疗的。 这项研究评估了一个大的多中心国际队列患者治疗的SRS联合同步或非同步ICI。我们的目的是:(1)评估同步治疗中发生RN的风险;(2)提供患者分层，使临床医生能够优化治疗交付，并将接受SRS和ICI的患者的RN风险降至最低。 方法: 原发性非小细胞肺癌、肾细胞癌或黑色素瘤脑转移患者接受SRS联合ICI治疗。对任何级别的RN和症状性RN (SRN)进行时间-事件分析，并将死亡作为竞争风险。其次，采用递归分区分析(递归分区分析，RPA)进行模型构建，分析潜在模型循环，选择保真度最高的模型。然后将RPA上识别的脑V12 Gy阈值纳入竞争风险分析。
结果: 研究人员分析了来自11个国际机构的657例患者的4182个脑转移瘤。所有患者的中位随访时间为13.4个月。同步组和非同步组的中位随访时间分别为12.8个月和14.1个月(p = 0.03)。患者中位年龄为66岁，中位Karnofsky表现状态评分为90。在任何级别的RN患者中，1年和2年的发生率分别为6.4%和9.9%。在SRN患者中，1年和2年的并发症发生率分别为4.8%和7.2%。在RPA上，最高保真度模型一致认为V12 Gy是RN的主要预测变量。V12 Gy分为三组:(1)<12cm3;(2) 20 cm3≥V12 Gy≥12 cm3;(3)V12 Gy>20cm3。在任何级别的RN患者中，1年并发症发生率为3.7% (V12 Gy<12cm3;10.3% (20 cm3≥V12 Gy≥12 cm3)， 12.6% (V12 Gy>20cm3);2年并发症发生率为7.5% (V12 Gy<12cm3);13.8% (20 cm3≥V12 Gy≥12 cm3)， 15.4% (V12 Gy >20 cm3) (p = <0.001)。在任何SRN患者中，1年并发症发生率为2.4% (V12 Gy<12cm3);8.9% (20 cm3≥V12 Gy≥12 cm3)， 10.3% (V12 Gy>20cm3);2年并发症发生率为4.4% (V12 Gy <12cm3);12.4% (20 cm3≥V12 Gy≥12 cm3)， 13.1% (V12 Gy >20 cm3) (p = <0.001)。考虑到所有患者的并步与非并步治疗，以及RPA上确定的V12风险组，任何级别的RN或SRN的发生率均无统计学上的显著差异。
讨论： 这项研究是对接受SRS和ICI治疗的脑转移瘤患者中RN的最大规模分析。我们的分析显示了多个显著的发现，可以很容易地应用于优化患者的结果和降低RN的发生率。首先，尽管与SRS同步和/或非同步使用ICI，但RN和SRN的总体发生率仍然很低。此外，同步治疗与非同步治疗患者的中位边缘剂量和中位脑转移瘤体积均无差异。其次，建立了基于RPA的模型，仅使用V12 Gy来预测RN，表明V12 Gy<12 cm3最小化（minimazation）;进一步降低了RN率。第三，当考虑到相互竞争的死亡风险时，当V12 Gy <12立方厘米。最后，我们的分析表明，在接受SRS的患者中，RN的发展可能在很大程度上独立于ICI时机，这表明可以建议患者同步使用ICI以进一步最大化治疗效果。 2018年，Chen等发表了一项206例患者的单中心回顾性研究，其中181例患者接受了无ICI的SRS, 51例患者接受了非同步SRS和ICI, 28例患者同步接受了SRS和ICI。接受同步治疗和非同步治疗患者的中位生存期分别为24.7个月和14.5个月(p = 0.006)。此外，观察到病理性RN发生率为3%，治疗组之间无显著差异。我们的分析指出RN的总比率为10%(表2);然而，在我们的研究中，是允许病理和基于影像的诊断方式的，因为这将考虑到通过保守治疗解决的临床重大事件。此外，在Chen等的研究中，同步和非同步治疗组的脑转移瘤都接受了边缘剂量为20 Gy的SRS治疗。然而,关于肿瘤体积，治疗时机的信息尚不明确。在接受SRS和ICI的患者中，特别是在同步进行的情况下，临床医生可能倾向于降低SRS剂量以最大限度地降低RN的风险。这是一个重要的考虑因素，目前正在RADREMI一期试验(NCT04047602)中进行研究。虽然这项研究仍在继续积累，但在2022年美国临床肿瘤学会会议上公布的初步结果表明，在同步ICI的情况下，剂量减少的SRS治疗极有希望，6个月的SRN率和局部控制率分别为0%和98%。 2019年，Lehrer等发表了一项对17项研究的荟萃分析，其中534例患者接受了SRS和ICI。同步治疗定义为ICI和SRS治疗间隔4周内（Concurrent therapy was defined as ICI and SRS administration within 4 weeks of one another.）。他们观察到同步治疗和非同步治疗患者的1年OS分别为64.6%和51.6% (p <0.001)。综上所述，我们的研究结果表明ICI可以与SRS同步安全使用，同步使用可能与改善患者预后有关。 2011年，Minniti等发表了一项单中心回顾性研究，研究了2006-2010年间接受单次SRS治疗206例患者的310个脑转移瘤。他们发现V12 Gy>10.9 cm3患者的RN风险为47%;，并建议临床医生尽量保持V12 <8.5 cm3，相当于10%的RN风险。然而，这项研究是在ICI出现之前进行的。我们的分析指出，在低风险组中，V12 Gy <12 cm3, RN和SRN率分别为6.6%和4.0%(表2;图3)。相比之下，我们的高危组需要明显较高的V12 Gy >20 cm3阈值; RN和SRN率较低(分别为20.3%和13.3%)。综上所述，我们的分析通过联合ICI并提供更新的剂量学阈值来计算现代临床实践和ICI的使用，补充了他们的发现（our analysis adds to their findings by incorporating ICI and providing updated dosimetric thresholds accounting modern clinical practice and ICI use）。此外，在我们的分析中，显著较低的RN率和较高的V12 Gy剂量阈值表明ICI对RN的发展影响很小，可能SRS的输送和技术已经改进。 2017年，Kim等发表了一项来自克利夫兰诊所的回顾性研究，评估了445名接受SRS并同步进行全身治疗的患者。他们观察到同步使用抗CTLA -4和/或抗PD -1药物的患者发生RN的风险没有统计学意义上的显著增加。然而，他们的分析只包括54例接受ICI的患者。我们通过使用来自国际队列的严格和充分有力的统计分析来补充他们的发现，以证明同步SRS治疗的ICI不会增加RN的风险，并为临床医生提供易于使用的剂量学阈值，以帮助进一步降低这种风险。 2018年，Martin等发表了一项对480例脑转移瘤患者的回顾性研究，其中365例仅接受SRS治疗, 115例同步接受SRS和ICI治疗。他们观察到接受ICI与SRN风险增加相关(HR: 2.56;P = 0.004)。然而，他们的研究并没有基于ICI相对于SRS的时间来评估RN的风险。虽然我们没有观察到同步治疗与非同步治疗相比RN或SRN的风险增加，但我们没有与单独SRS队列进行比较，因为我们的研究中所有657例患者都接受了ICI。因此，与单独接受SRS的患者相比，ICI和SRS治疗的患者的RN和SRN发生率可能较高（rates of RN and SRN may be higher in patients treated ICI and SRS compared those who undergo SRS alone）。 这项研究有一些局限性，因此结果应该在上下文中加以解释。首先，这些数据是回顾性的，因此不能像前瞻性研究设计那样精确地捕捉事件和治疗细节。其次，虽然每个患者都有一些剂量学数据，如V12 Gy，但没有可能影响RN发展的其他数据，如等剂量线重叠的程度。然而，分析中的大多数患者(84.8%)接受了单次SRS手术。此外，我们通过提供在ICI治疗期间接受单次SRS手术的患者的RN和SRN率来进一步解决这一局限性(补充表1)。第三，在大多数患者中，RN没有得到组织学证实，并且允许手术和影像学方式来建立诊断。因此，这些结果可能是与血管改变相关的放射副反应，如果有组织诊断，这些血管改变不会被确认为坏死。第四，尚不清楚有关在这些患者中使用预防性皮质类固醇给药的数据;88.9%的SRN患者使用皮质类固醇。皮质类固醇仍然是预防和管理RN的基本干预措施。然而，皮质类固醇的免疫抑制特性可能会降低ICI的疗效。因此，我们建议临床医生仔细考虑这些因素，继续根据个别患者量身定制同步治疗。第五，关于其他全身治疗使用的信息，如化疗和靶向药物是不可用的。第六，接受WBRT的患者被排除在外，因此，这些发现不适用于在ICI治疗期间随后接受SRS治疗的患者。第七，该分析没有将SRS和ICI的接受与单独的SRS队列进行比较。此外，仅有的组织学包括NSCLC、黑色素瘤和RCC。因此，未来的研究应纳入单独SRS队列的比较分析，并纳入额外的组织学，因为这将增强我们发现的普遍性和潜在的验证性。第八，未来研究应进一步探讨两种治疗时机的关系，如患者ICI治疗时间与SRS治疗时机的关系。这将允许更详细地分析RN和SRN风险，通过时间和可能确定的最佳时间点来管理这些相对于彼此的治疗，以最大限度地提高患者的利益。第九，没有其他全身药物(如靶向药物和化疗)的使用数据。这些药物可以对肿瘤微环境产生影响，有时与ICIs一起使用。第十，我们研究中的患者可能不能代表所有接受ICI和SRS治疗的脑转移瘤患者(中位年龄66岁[IQR: 58-73岁]，中位KPS 90岁[IQR: 80-90])。因此，这限制了我们结果的泛化性。第十一，SRS后每次随访评估的日期无法获得。最后，本研究排除了接受多次分割SRS治疗的患者，因此这些发现仅适用于接受单次分割放射外科的患者。 结论: 使用SRS联合ICI可降低，同步使用也不会增加RN和SRN的风险。因此，在SRS治疗后4周内可以安全使用ICI。根据V12 Gy确定了三个危险组，临床医生可以考虑进一步降低RN的发生率。 在这个接受SRS和ICI治疗的大型国际队列患者中，同步给药与RN风险增加无关。RN和SRN率较低，分别为10%和6.8%。此外，在接受SRS和ICI的患者中，RN的发生率分别为6.6%、13.3%和20.3%，其中V12 Gy <12 cm3, 20 cm3≥V12 Gy≥12 cm3, V12 Gy>20cm3。临床医生可以在接受SRS和ICI治疗的患者中考虑这些剂量临界值，并应考虑同步使用ICI和SRS，以优化患者的预后，而不增加RN的发生率。需要前瞻性数据来进一步验证这些发现。 |
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