膝骨关节炎疼痛的机制分析

一 、概述

骨关节炎 (osteoarthritis, OA) 是最常见的慢性关节病，据估计目前全球有 2.5 亿人患有此病。临床上，膝关节是骨关节炎最常见的发病部位，膝骨关节炎 (knee osteoarthritis, KOA) 占全球骨关节炎负担的 85%。

疼痛是膝骨关节炎的主要症状，它出现最早、持续时间最长、影响范围最广。据统计，每天有超过 75% 的骨关节炎病人被疼痛所困扰。

膝骨关节炎管理主要为缓解和控制疼痛。目前，治疗膝骨关节炎疼痛的方法主要包括药物疗法、非药物疗法和手术疗法。

其中药物疗法主要为口服非甾体抗炎药(NSAIDs)，关节局部注射糖皮质激素、透明质酸和硫酸软骨素等；非药物疗法包括针灸、热敷、运动疗法等；手术疗法主要为关节置换术。

膝骨关节炎的病理机制复杂，涉及软骨、软骨下骨和滑膜在内的多个关节组织的改变，是一种累及全关节结构的疾病。

近年来，人们逐渐认识到免疫系统和神经系统之间的相互作用是膝骨关节炎疼痛发生和维持的关键。

二 、疼痛的机制分析

疼痛是组织损伤、炎症性疾病、病原体侵袭和神经病变的标志，由伤害性感觉神经元介导。

当伤害感受器被伤害性刺激激活后，疼痛信息通过脊髓和脊髓上核团进行中继，导致相关的皮质区域矩阵的激活，从而引起疼痛感。

膝骨关节炎是影响整个膝关节结构的病变，其中滑膜炎症是其重要特征。

临床上，许多膝骨关节炎病人都有关节炎症的症状，如晨僵、关节肿胀积液、关节发热和疼痛。

滑膜炎可通过影像学、关节镜和组织学检查发现，现已被认为是膝骨关节炎的最常见症状。

与类风湿关节炎相比，膝骨关节炎滑膜组织中免疫细胞、细胞因子和其他炎症介质较少，属于低度炎症。炎症介质刺激伤害感受器，使伤害感受器激活和敏化是膝骨关节炎疼痛的主要原因。

此外，机械因素刺激伤害感受器也可触发膝骨关节炎疼痛，主要体现在疼痛加重的情况下，如爬楼梯会引起疼痛，休息后疼痛缓解。

在膝骨关节炎晚期，可出现神经病变的特征，如“烧灼感”和“针刺样痛”。

（一）膝关节传入系统的激活和敏化

膝关节是一个被神经密集支配的结构，其感觉神经主要识别伤害性感觉和本体感觉。

据报道，在大鼠膝关节中 80% 的传入神经是伤害性感觉神经（下图间质受体），在人类膝关节中，支配后囊的胫神经支含有70%～80% 的 C 纤维和交感神经（与疼痛相关）。

关节囊、韧带、骨膜、半月板、软骨下骨和滑膜中均含有丰富的伤害感受器，因此，膝骨关节炎 疼痛可起源于多种关节组织。

大多数的伤害感受器是多模态的，对伤害性的机械刺激（压力、挤压或切割）、伤害性的冷热刺激和化学刺激（主要为炎症介质）作出反应。

关节的伤害感受器一部分可对关节的伤害性刺激做出反应，一部分是静默的伤害感受器，即对正常关节的伤害性机械刺激无反应。

1. 局部免疫系统改变导致外周敏化

伤害感受器表达广泛的受体。这些受体可改变伤害感受器的特性，使它们在较低的阈值下即可激发动作电位，甚至在受体激活时自发激发。

激活这些受体的配体包括细胞因子、趋化因子、神经肽和前列腺素 (PG)等促炎介质，它们构成了膝骨关节炎关节生化环境的一部分。受体激活导致外周敏化，表现为正常范围内的关节活动会引起疼痛（机械性疼痛）。

在膝骨关节炎中，与外周敏化相关的配体主要由免疫细胞分泌和调节，其中最常见的是巨噬细胞和肥大细胞。

（1）巨噬细胞

巨噬细胞是维持组织动态平衡的关键介质。当感染和损伤发生时，巨噬细胞会释放促炎介质，直接激活伤害感受器诱发疼痛；同时，伤害感受器释放神经肽和趋化因子，作用于巨噬细胞。

学习链接，请点击：巨噬细胞详解

（2）肥大细胞

肥大细胞是先天免疫系统的关键前哨细胞，分布在所有身体屏障表面，它们的细胞质中充满了颗粒，含有大量预存的生物活性分子（组胺、5-羟色胺或蛋白酶等），这些生物活性分子可靶向多种细胞，如免疫细胞、内皮细胞和成纤维细胞。

滑液中的肥大细胞类胰蛋白酶可刺激成纤维细胞增殖，促进其产生促炎性细胞因子。此外，肥大细胞还可合成多种细胞因子和趋化因子，如 TNF-α、PG 和白三烯等，从而调节炎症反应。

学习链接，请点击：肥大细胞详解

（3）促炎介质

与膝骨关节炎有关的促炎介质主要包括促炎细胞因子、趋化因子、生长因子和 PG 等。

这些促炎介质可由不同类型的细胞产生，如固有或浸润的免疫细胞、成纤维细胞样滑膜细胞和软骨细胞。

2.机械刺激和局部 pH 改变导致外周敏化

关节伤害感受器上还存在多种离子通道，包括机械敏感离子通道和酸敏感离子通道 (ASICs)。

正常情况下，关节中的机械敏感离子通道是静默的，当感受到机械变形刺激或组织发炎后，这些机械敏感离子通道可以在几秒钟内做出反应，将信号从关节传递到脊髓和大脑。

这类离子通道主要有电压门控钠通道、钾通道和钙通道。

（二）中枢敏化

伤害感受器的轴突（即中枢神经末梢部分）在脊髓背角连接上行传导束并投射到脊髓上疼痛处理中心，包括脑干和丘脑核，然后将信号中继到较高的皮质区域（包括初级和次级体感皮质、扣带回和脑岛），产生有意识的痛感。

持续的组织损伤和关节炎症可导致中枢神经系统痛觉环路长时间的超兴奋性，在脊髓中触发持续炎症，这些触发信号沿脊髓-丘脑束向上到达皮质中心进行处理，最终演变为持久的，甚至永久的中枢敏化。

中枢敏化是中枢神经系统可塑性的结果，其病理表现为脊髓和脊髓上神经元对正常或阈下传入的反应性增强，或出现受损神经元的异位放电。

三 、膝骨关节炎药物治疗

（一）NSAIDs

NSAIDs 是目前指南推荐和临床上最常用于治疗膝骨关节炎的药物。其作用机制是抑制 COX 的活性，从而抑制 PG 的合成，达到镇痛的效果。

（二）阿片类药物

阿片类药物的镇痛机制是通过结合并激活位于中枢神经系统的阿片受体，减少由初级传入神经向高级神经中枢的信息传递，同时减轻疼痛刺激信号加工的过程，产生镇痛效应。

（三） 糖皮质激素

在 膝骨关节炎中，应用糖皮质激素的目的是通过各种信号通路维持细胞内稳态，减轻炎症和疼痛。

除了抗炎作用外，糖皮质激素还参与多种其他生物反应，因此只有在益处大于潜在不良反应的情况下才能在临床上使用。

临床上糖皮质激素常用于关节腔注射，但多次注射会加剧关节退变，抑制软骨基质合成，因此只用于局部红肿、疼痛明显的病人缓解局部炎症和疼痛，且一般与 NSAIDs 联合应用。

（四）抗 NGF 疗法

靶向神经生长因子（NGF）在疼痛通路中的作用已明确证明，因此降低 NGF 是缓解膝骨关节炎疼痛的合理方法。

II 期和 III期临床试验显示，靶向 NGF 疗法可明显缓解膝骨关节炎疼痛，但可能伴发一定的不良反应，如感觉异常或加速膝骨关节炎进程。这些不良反应在服用高剂量的抗NGF 药物和 NSAIDs 的病人中更为常见。

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来源：知网  编辑：小法EX