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【本博文写作之由来的说明】：首先要特别感谢四川省绵阳市退休的、我国中等生物学教育学老前辈、也是我国遗传学史的研究专门家冯永康老师，因为没有他的提醒，我不可能完成这篇博文。不久前，冯永康老师给我发了一个信息，希望我帮他查一下我国老一辈遗传学家赵保国先生于1950年代初、在布卢明顿市（Bloomington）的印第安那大学跟随遗传学家索恩本（T.M. Sonneborn,1905-1981）从事草履虫的细胞质遗传学研究的有关情况。由于我的孤陋寡闻，这是我第一次知道我们的老一辈遗传学家赵保国先生。至于索恩本，此前我知道正是他开创了草履虫的的细胞质遗传学，因为刘祖洞先生编写的《遗传学》教科书中提到了他做的草履虫的细胞质遗传学。对索恩本的了解，也仅仅限于刘祖洞《遗传学》教科书上提到他的名字而已，没有更多。然而，冯永康老师希冀获得赵保国先生当年留美的资料，由此而给我发信息，一下子似乎让我有了一个发现……。 如果我问你一个问题：美国的哪一所大学同时是细胞质遗传学的诞生地、细菌遗传学的诞生地（或者说分子遗传学诞生地之一）、以及人类的性行为的科学研究的诞生地呢？对此的答案指向同一个地方：美国阿巴拉契亚山脉（Appalachian Mountains）西部地区的、布卢明顿市的印第安那大学(Indiana University Bloomington， IUB)。 IUB当然是位于美国的印第安那州。印第安纳州是美国本土阿巴拉契亚山脉以西面积最小的州，不同于美国发达的东、西两岸，印第安纳州是一个内陆的州。在今天，印第安纳州还有一点点工业，然而在1960年代之前，印第安纳州主要是美国的农业大州之一，农业经济是它的主要收入，另外这个州的民风一直都是极为保守。 然而就是在美国的这么一个不发达的州，由州政府支助的印第安那大学1940年代却在生命科学（特别是遗传学）的发展史上留下了不可磨灭的、浓重的一笔。 随着世界百年未有之大变局的日渐明晰，不同国家之间和同一国家不同的地区间的竞争更加激烈，竞争的成功取决于你手里拥有什么水平的人才。今天，人才争夺战已经在各个大学和研究所之间打响了。因而我写这篇文章的一个目的就是想让大家看看，美国的一个属于不发达的内陆的州的“省级”大学是如何抢到了世界级的人才的。 1940年代，位于美国内陆的农业州（印第安那州）的布卢明顿的“省级”大学——-印第安那大学——-同时岀现了4位世界级的生物学家。他们分别是：Alfred Charles Kinsey、Salvador Edward Luria、Hermann Joseph (Joe) Muller（缪勒）、和 Tracy Morton Sonneborn。这其中除了 H. J. 缪勒（Muller）于1927年在德克萨斯大学因为发现 X-射线直接导致基因突变而早已功成名就外，其余三位都是在他们来到印第安那大学后才成为世界级的科学家的。其实我已经写过了 H. J. 缪勒（Muller）（本诺奖系列之七），以及 Luria（本诺奖系列之六）的成就了。不过本博文不是谈论他们各自的专门的科学知识和发现，而是谈论相关的科学史、特别地他们是如何被印第安那大学发现的。 1940年代的印第安那大学不但同时产生了至少四位世界级的生物学家，而且还培养了未来的三位世界级的遗传学家，因为这三位遗传学家的博士训练就在当时的印第安那大学。一位是众所周知的 DNA 双螺旋结构的发现者沃森，他的博士论文导师是 Luria；第二位是 David Ledbetter Nanney，正是 David Ledbetter Nanney，他将四膜虫引进了遗传学、使四膜虫成为了又一个遗传学模式材料，四膜虫贡献了两个诺贝尔奖，一个是 Cech 利用四膜虫发现了具有催化功能的 RNA（1989年诺贝尔化学奖），另外一个是 Elizabeth Helen Blackburn 在四膜虫中最先发现了染色体端粒序列（2009年诺贝尔医学奖）；David Ledbetter Nanney 在1958年还做了一件事：第一次对 Waddington 发明的、然而哲学思辩浓厚的“发育的遗传”术语 epigenetics 进行了第一次重新定义【注 1】【注 2】，Nanney 的博士论文指导老师是 Tracy Morton Sonneborn。第三位是 John R. Preer Jr，他是索恩本（T.M.Sonneborn）的第一个博士生，日后由于在草履虫遗传学方面的成就而终被当选为美国国家科学院院士。 “印第安那大学是本世纪中叶一些杰出生物学家的故乡”（Indiana University was the home of some remarkable biologists of the mid-century），这话可不是我说的，而是来自美国国家科学院网站上的一篇介绍藻类遗传学家 Richard C. Starr 院士的文章；Richard C. Starr 院士自1952年从 Vanderbilt 大学毕业后来到印第安那大学从事教学与研究工作，他的藻类遗传学的开创性工作（或者说他取得的美国国家科学院院士级别的研究）正是在印第安那大学完成的（见：http://www./publications/biographical-memoirs/memoir-pdfs/starr-richard.pdf）。我们许多大学喜欢去别的学校，把那里的院士“挖到”自己学校来；但是印第安那大学的做法却不是这样，他们把刚刚获得博士学位 、精力充沛的、其研究方向充满了挑战的年轻科学家找岀来，让他们在印第安那大学做岀院士级别，甚至是诺贝尔奖级别的工作。我大致查了一下（肯定不全面），除了前述的 Richard C. Starr 院士外，至少还有另外4位美国国家科学院院士，也是这样被印第安那大学“挖掘”岀来的。例如，研究向日葵属的顶级植物学家 Charles Bixler Heiser Jr. 院士，他在1947年获得博士学位后不久被聘到印第安那大学，在向日葵研究中作出一流工作而被当选为院士，并最后在印第安那大学退休；以研究月见草群体结构而著称的 Ralph Cleland 院士1938年来到印第安那大学，1942年当选为院士。如果用股票市场的买卖来作比喻印第安那大学挑选人才的方法的话，印第安那大学要购买的是未来才能兑现的“潜力股”，而我们国内的高校和研究所购买的是已经成熟的、但是不会有大发展的“绩优股”。然而，社会的良性发展必须要依靠找到的更多更多的“潜力股”才有可能，因为“绩优股”总有凋零的时候。 购买“绩优股”，差不多人人都会；但是发现真正的“潜力股”，那才真正显示出水平的高低。 第一个要介绍的就是对人类性行为进行科学研究的 Alfred Charles Kinsey，但是他的情况有点特别。之所以说有点特别，这是因为如果 Kinsey 如果没有从事人类性行为的科学研究，他应该就是一位淹没在在众多昆虫学家当中的一位普普通通的教授。 阿尔弗莱德·查尔斯·金赛（Alfred Charles Kinsey，1894年6月23日－1956年8月25日） 在他学术研究生涯中，一开始他并不是人类性行为的科学家。他是一位动物学家，具体来讲，他是一位昆虫学家。1919年他在哈佛大学因为研究瘿蜂（gall wasps，这个昆虫经常被我国人民错误地称为五倍子 gallflies）而获得了博士学位。金赛博士在1920年被印第安那大学生命科学院动物学系正式聘为助理教授。在1926年时，金赛博士出版了一本在当时的美国被广泛使用的教科书《生物学导论》（An Introduction to Biology），3年后他被晋升为正教授。1938年在新开设的婚姻课程中，他萌生了研究人类性行为的想法，这方面有许多问题，例如，人类群体中 penis 的长度变异有多大诸如之类。用金赛的话来表达就是，“我不知道。但我会知道的”（I don’t know. But I’ll find out）。
今天，性、性别和生殖问题金赛研究所（The Kinsey Institute for Research in Sex, Gender, and Reproduction，通常简称为金赛研究所，The Kinsey Institute）是印第安纳大学的一个研究机构。你可能会问，今天在美国，人类性行为的研究还有市场吗？答案是肯定的，在美国它已经成为了一门显学，得到了包括 NIH 等联邦及众多私人基金会的支助，相关研究发表在同行评议的 SCI 学术杂志上。而且研究方法采用用了 fMRI，实时 3-D 超声可视化（Real-time 3-D Ultrasound Visualization），GWAS（Genome-wide association studies），分子表观遗传学，等等，现代的研究手段。我还知道的是，国内来西方发达国家留学的人员中，有从事这个领域研究的。有一本题为《Bonk: The Curious Coupling of Science and Sex》的畅销书介绍了当今这个领域里的研究情况【注 4】。 坚决支持教授们自由的学术研究，这正是印第安那大学吸引优秀人才的方法之一。因为过多与过度的设限、特别是伦理学上的限制有可能阻碍学术的研究。前段时间，德国马普所的8名顶尖科学家宣布全职加入中科院，据说这是被欧洲的极端动物保护组织逼迫的【注 5】。 印第安那大学之所以能吸引一批日后成为顶级科学家的人才进驻其生命科学院，无疑与相关领导的卓越的眼光、领袖能力有关。这个领袖就是 Fernandus Payne（佩恩），他当时是印第安那大学研究生院院长，而且负责该校的生命科学学院，并且还担任动物学系的主任。佩恩在印第安那大学本科毕业后，他来到了纽约哥伦比亚大学在 E. B. 威尔逊和摩尔根指导下获得了博士学位（主要的指导者应该是 E. B. 威尔逊）。有一种说法，佩恩正是在摩尔根之前用果蝇做过研究的三位研究人员之一，而且正是佩恩把他的第一只果蝇给了摩尔根用于研究，从而导致摩尔根发现了白眼突变【注 6】。佩恩在哥伦比亚大学获得博士学位的时间是1909年，而这正是摩尔根决定用果蝇作研究材料的时间。在获得博士学位后，佩恩放弃了去约翰霍普金斯大学的博士后学习的机会，又回到了他的母校印第安那大学，直到退休。佩恩在果蝇遗传学上并没有什么建树（他没有被选为任何一个科学院的院士），但是他是一个优秀的行政管理人员。佩恩真正厉害之处是，他有一双“毒辣的眼睛”——— 他能够看出来一个还根本没有什么名气的年轻科学家是不是在未来能够兑现好价钱、即他眼前的这个年轻科学家是不是一只优秀的“潜力股”。  上面这张照片摄于1949年，印第安那大学动物学系全体教授的合影，Fernandus Payne（佩恩）教授位于右边第一位，金赛教授位于右边第二位（紧挨着 Payne 教授），细胞质遗传学的开创者索恩本（T.M.Sonneborn）教授位于右边第四位，而 H. J. 缪勒（Muller）教授位于左边第二位【注 7】。有意思的是，性学家金赛（1949年的时候，金赛的第一本性科学专著已经岀版），居然与两位顶级遗传学家一起共事合影。这难道不正是反映了当时的印第安那大学独特的学术环境吗？ 第二位要介绍的就是 H. J. 缪勒（Muller）教授。1945年，正在担任冷泉港实验室主任的著名遗传学家、美国国家科学院院士 Milislav Demerec 在洛克菲勒基金会（即现在的洛克菲勒大学）亲口告诉另外一位遗传学家，“当遗传学的历史在100或500年后被书写时……只有三个名字会幸存下来，G. Mendel（孟德尔）、T. H. Morgan（摩尔根）和 H. J. Muller（缪勒）”（when the history of genetics is written 100 or 500 years from now …… only three names will survive, G. Mendel, T. H. Morgan and H. J. Muller）【注 8】。当然从今天遗传学（包括分子遗传学）的发展看，H. J. 缪勒（Muller）是否能够配得到这么高的评价，可能有待商榷的。但是我个人认为在经典遗传学领域，H. J. 缪勒（Muller）应该是有一个重要的座位的。但是他的个性上的缺陷（personality difficulties）以及他与摩尔根和其他人的冲突与他作为一个差劲的教师的恶名一样出名。因此在被他的师兄 Fernandus Payne（佩恩）招聘到印第安那大学之前，H. J. 缪勒（Muller）一直难以在美国的大学获得令他满意的位置【注 8】。 在讲 H. J. 缪勒（Muller）如何被美国的一所“省级大学”、即印第安那大学延聘到手之前，顺便再提一下从1940年至1961年任冷泉港实验室（CSHL）主任的 Milislav Demerec 院士，后人在评价他对冷泉港实验室作岀了什么贡献的时候，一定会提到一点，即正是 Milislav Demerec 将两位未来的诺贝尔奖得主 Barbara McClintock（1983年获奖）和 Alfred Hershey（1969年获奖）招聘到了冷泉港实验室的【注 9】。看看吧，美国的大学在评价它的机构负责人为这个大学或者研究所在引进人才方面的贡献，重点是要看他发现了多少只“潜力股”，而不是引进了多少已经功成名就的“院士”（绩优股）。我们是不是应该学一学呢 ？因为一个大学或者研究所的未来，关键是它能够找到多少只“潜力股”，一个国家更是如此。 H. J. 缪勒（Muller）在美国遗传学家学界是一个另类人物，他的个性很特殊，很难与人相处。连他的博士导师、大名鼎鼎、人缘极好的摩尔根都无法与他同事，足见他的性格真是有缺陷。在二十世纪极为保守的美国，H. J. 缪勒不仅仅只是一个进步主义者，他是一个真正的左派 —— 是不是共产主义者还可以打一个问号，但他至少是一个社会主义者。 H. J. 缪勒（Muller）在哥伦比亚的任期没有继续；他接受了德克萨斯大学的 offer，并在1920年夏天后离开了哥伦比亚大学。H. J. 缪勒从1920年到1932年在德克萨斯大学任教。由于 H. J. 缪勒在1927年第一次证明 X-射线导致果蝇的基因发生突变，由此缪勒于1931年当选为美国国家科学院院士。在德克萨斯大学他的实验室发展迅速，但在大萧条开始后他的实验室又萎缩了。特别是在股市崩盘之后，H. J. 缪勒对资本主义的前景越来越悲观。他的一些实验室来访成员来自苏联，他帮助编辑和发行了一份左翼学生报纸《火花》（The Spark），而这招致了 FBI 的调查。无论是在科学上还是个人上，这对H. J. 缪勒来说都是一段艰难的时期。他的婚姻破裂了，他对自己在得克萨斯州的生活越来越不满。1932年因个人压力而精神崩溃，也由于 FBI 的调查，H. J. 缪勒决定选择去了苏联（那是一个更适合他的政治信仰的环境）。H. J. 缪勒先在柏林的凯撒-威廉（现在的马克斯-普朗克）研究所工作了一年，在那里他研究了解释基因突变的各种物理模型。1933年，他终于来到列宁格勒（现在的圣彼得堡），然后应苏联科学院遗传学研究所所长 N.I. Vavilov 的邀请，来到莫斯科。H. J. 缪勒是一个社会主义者，他最初认为苏联是一个进步的、实验性的社会，可以在遗传学和优生学方面进行重要研究。但此时李森科的错误学说在政治上变得强大，结束了那时的苏联在遗传学方面的有效科学研究。  上图显示了 H. J. 缪勒在莫斯科有一个研究人员非常充足的实验室【注 7】，前排左二是 H. J. 缪勒，图中还有一位从约翰霍普金斯大学毕业的博士生来莫斯科的 H. J. 缪勒实验室做博士后。 苏联在那个时候的遗传学到底有多大强呢？看看这个数据就知道了。据《蝇王：果蝇遗传学与实验人生》（Lords of the Fly, Drosophila Genetics and the Experimental Life. by Robert E. Kohler. This book published by University of Chicago Press; 1st edition. May 2, 1994.）一书的透露：从1910年至1937年摩尔根准备退休的前一年为止（经过两次延长后，摩尔根最后于1942年退休），美国总共发表了果蝇遗传学论文1024篇，欧洲总共发表413篇（不包括苏联），然而当时的苏联总共发表了408篇（苏联学者还是从1922/1923年才开始发表果蝇论文的），从这里我们可以看岀，当年苏联一国之遗传学可以与整个欧洲的遗传学相匹敌，当时苏联人的果蝇遗传学的研究在欧洲是完全可以称王的。日本总共发表75篇（从1924/1925年开始发表果蝇论文的）。上述数字相加，总共有1920篇，想不到的是单单摩尔根一个实验室总共就占了401篇（占总数的21%），1910/1911年是果蝇遗传学开始发论文的元年，当时全世界总共是20篇，摩尔根实验室独占11篇。毫无疑问，摩尔根是当之无愧的蝇王。在植物遗传学方面，苏联的 N.I. Vavilov 绝对是当时世界级的遗传学家，与那时美国著名的玉米遗传学家 Rollins Adams Emerson 是有得一拼的。但在斯大林阅读了 H. J. 缪勒的优生学书籍的译本并对此感到不满，且下令准备攻击它之后，H. J. 缪勒很快被迫离开了苏联。后来在苏联土地上发生的遗传学的悲惨遭遇，只能是让人们不胜嘘嘘！  李森科赠送给 H. J. 缪勒的由李森科亲笔签名的俄文版论文重印本。他们俩在1936年12月的辩论中第一次面对面地发生了正式冲突【注 7】。 在马德里和巴黎短暂停留后，H. J. 缪勒带着大约250株果蝇，于1937年9月搬到了爱丁堡大学。1938年，随着战争一触即发，他开始寻找回美国的永久职位。在爱丁堡的动物遗传学研究所工作了三年后，H. J. 缪勒于1940年8月返回美国（此时的欧洲，第二次世界大战已经或者即将开打）。我在这里只是介绍了 H. J. 缪勒的工作职场的变迁，没有讲述他在这期间的学术成就，因为本博文的重点是关于印第安那大学最后是如何将 H. J. 缪勒收到它的帐下的。好在我在我的诺奖系列之七中，专门讲述了 H. J. 缪勒的学术成就，特别是他获诺奖的成果。如果你对 H. J. 缪勒的学术成绩感兴趣的话，可以参阅我的这篇关于 H. J. 缪勒的博文。 回到美国后，缪勒发现他没有了工作，失业了。你能想到吗，美国国家科学院院士居然失业了，而且还找不到工作。这难道是美国国家科学院院士的头衔不值钱了？其实，H. J. 缪勒失去工作，既有政治上的因素，也有他本人性格的缺陷给他造成的困难。H. J. 缪勒是一个左派人士，并且被 FBI 盯上了的人，这是学术界众人皆知的，因而在那时美国的高校和研究所在是否聘任 H. J. 缪勒上而不得不有所顾忌的。另外 H. J. 缪勒与人相处的时候，表现出的差脾气，特别是他对待他的老师摩尔根的态度，使得学术界的同仁们接受不了。 回到美国的 H. J. 缪勒（Muller）刚开始（1940年10月）寄居在纽约一家破败的小客栈，H. J. 缪勒（Muller）的第一件要做的事情就是找工作。40岁的人了，虽然头顶着一顶美国国家科学院院士的头衔，但是却要为自己的生计而奔波，这个中滋味恐怕只有 H. J. 缪勒才能体会岀来，外人是无法知晓的。此时位于马塞诸塞州的一所小型文理学院、即 Amherst 学院的 Harold Plough 听说 H. J. 缪勒在找工作后，他向 H. J. 缪勒发出了一个短期研究职务的邀请，时间是一年，给 H. J. 缪勒的头衔是研究副助理（research associate）【注 7】。Harold Plough 是一位生物学家，在 H. J. 缪勒的 X-射线实验发表后，Harold Plough 对这个新领域十分激动，他也转向了对突变的研究。Harold Plough 当时并不是 Amherst 学院生物系的主任，但他却是该校生物系最有影响的人物之一。H. J. 缪勒接受了研究副助理的职位【注 7】。 于是乎，H. J. 缪勒（Muller）继续向一些大学、包括康奈尔大学在内的名校发岀求职申请，但都石沉大海。在 Amherst 学院的临时工作期间，作为院士，H. J. 缪勒也参加了美国国家科学院的工作会议。然而，这些院士们对 H. J. 缪勒没有什么好脸色，至少是采取了回避的态度。在参加完一次动物学部的12位院士的会议后，缪勒立即给他一生中的好朋友 E. Atenburg 写信，告诉他在这次会议上的遭遇。这次动物学部的会议是要推荐一个遗传学家为一个委员会的新成员，在当着 H. J. 缪勒的面讨论时，完全忽略 H. J. 缪勒的存在。在这次12人的科学院的会议上，遗传学家只有三位：H. J. 缪勒、Davenport、以及 C. E. McClung。会议是这样开始的【注 7】。 第一个声音：谁是这里最好的遗传学家？（长时间难堪的停顿） 当你读到 H. J. 缪勒（Muller）事后记录下来的这段开场白，你会不会认为这些院士们是在故意恶心 H. J. 缪勒呢？！反正我是这样认为的，他们有意当着 H. J. 缪勒的面羞辱他。上面对话中的 Hartman 是当时伊利诺伊大学动物学系的系主任，在会议开始之前，H. J. 缪勒找到他，当面向他求职。然而，Carl Hartman 却顾左右而言他，完全回避了 H. J. 缪勒的求职【注 7】。遗传学家兼遗传学史家 Elof Axel Carlson 认为，参加这次会议的院士们可能会认为 H. J. 缪勒旅居欧洲8年，早已经失去了与美国遗传学家的联系；另外这些院士们也不知道 H. J. 缪勒在那个时候对共产主义的态度。我以为，这后者即他的“赤色人物”的标签让 H. J. 缪勒找工作举步艰难【注 7】。 上述说法不是没有道理的。因为事实上著名的康奈尔大学的科学委员会都支持给 H. J. 缪勒（Muller）一个永久的教授职位，但是康奈尔大学校方的行政管当局坚决反对 H. J. 缪勒—— 除非 H. J. 缪勒能够很好的澄清他本人对苏联的态度。H. J. 缪勒是一位科学家，实验研究是他孜孜不倦的追求，但是在 Amherst 这个小型的文理学院，由于条件限制以及本科教学的繁重，使 H. J. 缪勒在科学研究中无法展开手脚。1941年夏天暑假期间，H. J. 缪勒有了一个机会去冷泉港参加一个学术研讨会，并且利用一个旧的酒窖进行了一些果蝇的实验。H. J. 缪勒还曾试图与马塞诸塞州农学院的教授合作进行紫外线对公鸡精液诱发突变的研究。这期间还有当年从事曼哈顿计划的顾问向他咨询辐射对生物体突变的影响【注 7】。 事实上，当时正值第二次世界大战之中，美国的一切工作都与战争有关，因此按 H. J. 缪勒（Muller）的话说，“遗传学的各种分支乃至整个生物学，都由于战争的缘故不再被认为是有用的学科，而被划归到拉丁文或者希腊文这一类'古董’当中去”。在 Amherst 学院的那些日子里，H. J. 缪勒发表的论文很少，自从1914年以来，H. J. 缪勒平均每年发表5篇论文，然而1942年只有一篇，1943年也是一样的，1944年也只发表了一篇摘要。H. J. 缪勒还有很多在欧洲积累的资料，却没有时间整理成文。因为他有繁重的教学任务，每天早晨7点就离家去学校准备教案。了解美国高等教育的都知道，像 Amherst 学院这样优秀的、小型文理学院，本科生教育是它们全部的生命（这类小型文理学院完全将研究生培养排除掉）。因此担任本科教学的老师，如果教得不好，那他就有麻烦了，何况 H. J. 缪勒还是一年一聘的临时代课老师。前面提到过的、推荐 H. J. 缪勒来 Amherst 学院工作的 Harold Plough 也告诉院长，如果要将 H. J. 缪勒留下来，学院必须增设许多研究设施，可能还要招研究生，但这会与这类文理学院的“本科第一”的办学宗旨发生严重冲突。这类小型的文理学院是决不会这样做的【注 7】。 印第安那大学的 Fernandus Payne（佩恩）喜欢招贤纳士的名声最已经在当时美国生物学界内部传诵着。2年前他将还是名不见经传的山野村夫中人 Luria 招进印第安那大学，；而 Luria 在来到印第安那大学一年后，与 Delbruck 一道完成了被称之为的“波动实验”，拉开了细菌遗传学的大幕；这是我在讲完 H. J. 缪勒后接着要讲的另一个故事（其实我在我的诺奖系列之六中，专门介绍了 Luria 以及他的工作）。 Frank Blair Hanson 将 H. J. 缪勒的处境告诉了佩恩（Payne），佩恩是在美国做果蝇最早的三个人之一，比摩尔根还早，他当然知道 H. J. 缪勒的价值；佩恩当即表示了很大的兴趣，但是他答复说，他需要与动物系的其他教授商量一下。商量的结果是，动物系的其他教授对 H. J. 缪勒也很感兴趣，他们表示了乐于与 H. J. 缪勒共事的态度。Frank Blair Hanson 知道了佩恩对 H. J. 缪勒的态度，连忙又告诉佩恩，Amherst 学院的校长评价 H. J. 缪勒是一个很差的老师{当然 Hanson 也告诉佩恩，这个学院的生物学教授 Plough 对 H. J. 缪勒教学的评价非常高}；并且还告诉佩恩，H. J. 缪勒与同事恐怕会很难相处，佩恩回答，“我们这里现在就有好几个不容易对付的教授，多他一个也没有什么大不了的”{注：佩恩的意思很明确，我们请 H. J. 缪勒是来印第安那大学做研究与教学，性格上的缺陷与当领导才有关系}；Hanson 另外告诉佩恩，H. J. 缪勒在得克萨斯的时候曾经遭受过一次精神崩溃（近乎精神失常），佩恩的回答是，“我觉得这已经是很久远的事情了”。Hanson 在这里对佩恩的提醒是怕未来如果印第安那大学对 H. J. 缪勒不满意，又来责备他，像 Hanson 这样的介绍人是不是满好玩的呢？佩恩还从著名遗传学家摩尔根和 Patterson 处了解到了 H. J. 缪勒的左翼分子的名声，佩恩的答复是，“我认为现在已经有足够的时间让他清醒过来了”【注 7】。 从这里我们可以看岀来，当年掌管着印第安那大学生命科学的佩恩（Payne）逃选人的唯一标准就是被挑选者的学术能力，他要选的是能够提升学校生命科学学术水准的人，而不是一个完人，性格上的缺陷不应该成为挑选的障碍，因为这不是选领导人。 1945年2月美国遗传学年会在圣路易斯召开，佩恩（Payne）请 T. M. Sonneborn（索恩本）寻问 H. J. 缪勒，是否愿意来印第安那大学一趟面谈。H. J. 缪勒在1945年2月访问了印第安那大学，佩恩给予了 H. J. 缪勒盛情款待；H. J. 缪勒还与 Wells 校长见了一面，在这次会见中，Wells 校长问了 H. J. 缪勒一个简单、干脆、但是极私密的问题，“你曾经是否加入过苏联共产党？”，H. J. 缪勒的问答也是简单与干脆，“No”。【注 7】 佩恩（Payne）告诉 Wells 校长，他打算给予 H. J. 缪勒永久聘用的终身教授，Wells 对此表示了完全的赞同。接下来，就是谈条件，一个重要的问题就是钱。佩恩给 H. J. 缪勒开出了6000美元的年薪（税前），并且答应每年资助5000美元用于实验设备及雇佣实验员【注 7】。花了5年时间（从1940年至1945年），H. J. 缪勒终于扔掉头上“临时工”的帽子，总算又有了一份正式工作了。在这之前，H. J. 缪勒一直是四处漂泊，现在总算有了一个安静的家了。这个家不仅是指生活上的，也是学术上的。因为从此以后，H. J. 缪勒的生命和他的学术研究最后结束于印第安那大学。H. J. 缪勒心情大好，因为洛克菲勒基金会也同意给 H. J. 缪勒一些研究支持，另外欧洲的战火已经熄灭了，H. J. 缪勒决定5月初（1945年）带着全家去英国旅行一次，并看望一下他的老朋友，这是1940年匆匆忙忙离开英国逃避战火之后，再次重返欧洲。 1945年夏天，H. J. 缪勒来到布卢明顿。印第安那大学在1945年聘佣 H. J. 缪勒真是时间恰当。因为1946年10月诺贝尔生理学或医学奖评委会宣布，将该年的诺贝尔授予印第安那大学教授 H. J. 缪勒，以表彰他“发现通过 X 射线辐照产生突变”（for the discovery of the production of mutations by means of X-ray irradiation）。美国及世界媒体均纷纷报道了当年诺贝尔医学奖得主 H. J. 缪勒和他的工作。世界各地媒体对此的报道，这些新闻报道难道不可以被视为在为印第安那大学及它的生命科学院作免费的宣传广告吗 -----尽管 H. J. 缪勒获诺贝尔奖的这个工作与印第安那大学没有任何关系！所以说，印第安那大学在1945年将 H. J. 缪勒收入囊中，正当及时也。不过在1946年12月10日举行的诺贝尔奖颁奖典礼上，瑞典皇家卡罗琳医学院的 T. Caspersson 教授在介绍 H. J. 缪勒的成就所作的颁奖典礼致辞（Award ceremony speech）中，指岀基因的化学本性应该是某种蛋白质；而 H. J. 缪勒在12月12日所作的的诺贝尔演讲（Nobel Lecture）中也明确指岀，基因的化学本性应该是一种核蛋白，可能是某种酶【注 10】。其时，Avery、MacLeod、和 McCarty 著名的肺炎双球菌 DNA 转化实验已经发表超过二年半了，但是 DNA 转化实验这个工作仍然被排除在主流遗传学之外。当然这个话题超岀了本博文的范围。  上图显示了 H. J. 缪勒在布卢明顿的家，1945年夏天 H. J. 缪勒夫妇购买了这个房子，H. J. 缪勒一直住在这个房子直到1967年4月5日病逝于印第安那州（终年76岁）（资料来源： https://en./wiki/Hermann_Joseph_Muller）。 上面的照片摄于1957年 H. J. 缪勒的果蝇实验课上（印第安那大学的 Jordan 厅）。这只大果蝇是从一家德国供应商那里购买的，它包括突变的眼睛、翅膀、刚毛和腿，这些突变可以被移除或插入以进行展示【注 7】。 上面的照片显示了 H. J. 缪勒、Tracy M. Sonneborn（索恩本）、Salvador E. Luria（卢里亚）、Kenneth Mather、Norman Wingate Pirie 和 Ralph E. Cleland（坐着）合影。他们不但是当时印第安那大学最杰出的生物学家，而且他们同样也是当时全美国或者全世界顶级生物学家之一。这个照片拍摄时间不详，但应该是1950年以前，因为1950年后 Salvador E. Luria（卢里亚）离开了印第安那大学（资料来源：https://collections.libraries./muller/exhibits/show/ind-years/page-1）。 第三位要介绍的就是 Salvador E. Luria（卢里亚）教授。 其实，我在我的诺奖系列博文之六，专门介绍了 Luria（卢里亚）和 Delbruck 在1943年完成的波动实验（fluctuation test）。这个实验是Luria（卢里亚）刚刚被招聘到印第安那大学不久做的，Delbruck 凭借他的数学功底，从统计学角度完成了实验数据的分析。1969年 Luria（卢里亚）和 Delbruck 由此而获得了诺贝尔医学奖。然而 Luria（卢里亚）和 Delbruck 这个研究的实验部分完全是在印第安那大学完成的，这与 H. J. 缪勒的X-射线实验是完全不一样的，H. J. 缪勒的 X-射线实验是在得克萨斯大学做的，故而 H. J. 缪勒获诺贝尔奖的成果与印第安那大学实际上没有任何关系。只不过 H. J. 缪勒获诺贝尔奖的前一年被招聘到了印第安那大学。 我在我的诺奖系列博文之六中讲到， Luria（卢里亚）和 Delbruck 的波动实验是细菌遗传学的开山之作。为什么这么说呢？因为这个实验证明了细菌细胞里同样也有基因。在 Luria和 Delbruck 的波动实验之前，人们并不知道细菌是否也有基因。首先，细菌没有染色体，而经典遗传学的基因理论是建立在细胞核染色体上的；其次，细菌有一些独特的特点，它的性状依赖于对细菌群体的观察，这不同于果蝇和植物为材料的遗传实验，后者考察的是每一个个体的差异；第三，这一点最重要，例如细菌抗性的变异（突变），这类变异到底是由于环境诱导产生的，还是与环境无关，属于自发产生的呢？如果是后者，那么变异就应该是遗传的、即基因的变异。因为它符合现代综合进化论、即新达尔文主义。Luria（卢里亚）和 Delbruck 的波动实验就是证明了细菌抗噬菌体的突变属于自发突变，与环境因素、即噬菌体的存在与否无关。因而波动实验一举证明了细菌体内存在基因，因此我们说印第安那大学是细菌遗传学的诞生地，这是毫无疑问的。又因为 Luria（卢里亚）和 Delbruck 他们用细菌和噬菌体所做的一系列工作，被归入早期分子生物学/分子遗传学当中的信息学派（早期分子遗传学的另外两学派分别是结构学派和生物化学派），因此如果说印第安那大学属于分子遗传学的诞生地之一，这个说话也是正确的。有人可能不以为然，认为这个波动实验根本就没有涉及到 DNA 分子结构，这怎么说它属于分子生物学/分子遗传学的范畴呢？甚至于对 Monod 和 Jacob 的细菌操纵子模型也是一样的看法，因为发现操纵子也是通过经典遗传学方法、而不是我们今天认识的分子遗传学。但是这种看法并不是正确的科学史观，波动实验或者发现细菌操纵子，它们属于分子生物学/分子遗传学的“经典时刻”（classical period）【注 11】，如同怀孕的妈妈已经开始阵痛，即将分娩一样。 我在我的诺奖系列博文之六中，还极力鼓吹我们的遗传学教科书一定要把 Luria（卢里亚）和 Delbruck 的波动实验加进来。我知道我国自已编的遗传学教科书中，从来没有任何一本教科书讲过波动实验。但是这个实验必须讲，也应该讲。这不仅仅是多学一点知识的问题，而是它可以培养和训练学生的思维能力，使同学们对基因概念有更好的理解。而且我在我的博文中还特别提到，美国 Gunther S. Stent 院士在1970年写过一本在那个年代著名的《分子遗传学》，这本书在1978年由科学出版社出了中译本【注 12】。Gunther S. Stent 院士的这本教材中的“波动实验”是我读过的写“波动实验”写得最好的（其实，这本教材写得非常好，Stent 院士编教科书的能力至今仍然是我们学习的榜样），因为 Stent 院士当年就参加过冷泉港实验室的细菌噬菌体学习班，他见证了这个历史进程。 我知道，在美国的著名大学，本科生是要学习“波动实验”的。如果我们的遗传学专业的本科生与美国的本科生相遇，当对方谈起波动实验时，我方学生岂不一脸的茫然而不知所措乎。看看哈佛大学的生物系1989年的本科生就“波动实验”写的作业吧！【注 13】这水平是不是比我们遗传学专业的本科生水平要高？我认为哈佛本科生的水平不是高一点点，而是高太多。 已经扯太远了，书归正传，Luria（卢里亚）是如何被 Fernandus Payne（佩恩）招到印第安那大学的呢？ 1940年9月12日，Luria（卢里亚）以犹太难民的身份，通过西班牙，乘船抵达美国。他一登上纽约，立即去哥伦比亚大学去拜访了他的意大利同胞、大物理学家费米（Enrico Fermi）。费米并不是犹太人，但是他太太是的，所以他们一家也只能逃难去美国。费米向 Luria建议与洛克菲勒基金会联系，争取获得一笔研究支助。Luria并不想在美国再去读书，因为他巳经在意大利的医学毕业了，按照美国的标准和待遇，Luria（卢里亚）已经获得了 MD（医学博士），况且 Luria已经发表过研究论文了，包括在赴美前刚发表在《自然》上的一篇短文。在这次与费米的会见中，费米主动提出给他写推荐信。在费米的简短而有有力的推荐信中，费米写道，“我相信他能很好地利用你们所提供的任何支助”。最终 Luria拿到了洛克菲勒基金会的资助，这样使得 Luria（卢里亚）在哥伦比亚大学的临床学院（College of Physicians and Surgeons）谋到了一个研究助理的位置【注 14】。这不是一个终身、永久的位置，如果你申请不到资助，那么你就必须走人。在当时哥伦比亚大学不会、也不可能给他终身教职，其理由很简单，Luria是犹太人【注 14】【注 15】。 自第二世界大战爆发前开始，大批欧洲难民来到美国，这中间大部分是犹太难民，这里面当然有很多科技、工程领域的精英人士。其实，印第安那大学的佩恩（Fernandus Payne）一直在注视着这批人。当时的信息不如今天方便，只能通过电报、信件、发表在杂志上的论文、以及同行之间的口口相传来递送信息，尽管这是一种效率并不是很高的、寻找人才的方式。但是佩恩（Fernandus Payne）就是用这样一种笨的方法知道了来自意大利的犹太难民卢里亚（Luria）。佩恩（Fernandus Payne）不是细菌学和噬菌体方面的专家，但是他看得懂，明白卢里亚（Luria）研究的价值，知道这方面有突破就是大突破，佩恩（Fernandus Payne）可以与任何人都相处的很好，无论他是不是天才，但是佩恩（Fernandus Payne）又是对平庸和狭隘持永不妥协态度的人【注 14】【注 16】。1942年夏天他向卢里亚（Luria）发岀了正式的、全职助理教授的聘任，其年薪定为1800美元。卢里亚（Luria）后来回忆说，他之前从来没有听说过印第安那大学，也不知道布鲁明顿这个地方。当卢里亚（Luria）向洛克菲勒基金会的相关官员报告时（卢里亚当时进行研究的支助是来自洛克菲勒基金会），他建议卢里亚（Luria）拒绝这个 offer。在卢里亚（Luria）拒绝了佩恩（Fernandus Payne）的 offer 后，佩恩（Fernandus Payne）又将价码增加到了年薪2000美元，这一下卢里亚（Luria）坐不住了，他后来回忆说，他必须接受这个 offer【注 14】。现在知道了吧，3年后为把 H. J. 缪勒抢到手，佩恩（Fernandus Payne）给 H. J. 缪勒开出年薪6000美元，这是一笔多么大的价码呀！ 就这样卢里亚（Luria）在1943年元月正式来到了印第安那大学任教及从事研究。刚到布鲁明顿时，它给卢里亚（Luria）的印象是，“看上去萧条的小镇却具有拓荒者的野性与活力”【注 14】。一件事可把卢里亚（Luria）吓了一跳，若干些年前当地报纸的女主编在镇中心用冲锋枪扫射她那变心的男友，服刑完后回到镇上，依然受到重大欢迎。这样的事情是不可能发生在欧洲的，特别是经历过中世纪的文明和文艺复兴洗礼的意大利。这也难怪，1890年代末期，当美国的 GDP 超越英国，成为世界第一后，欧洲人依然看不起美国人，他们认为美国人还是太粗鲁。但是美国人却不是这样认为 ，美国人认为，他们是直来直去的人，民风彪悍也。 1947年，雷纳多·杜尔贝科（Renato Dulbecco）从意大利来到印第安那大学卢里亚（Luria）实验室，杜尔贝科在印第安那大学卢里亚（Luria）实验室接受了两年的训练及研究，迄后他去了加州理工学院作教授，研究肿瘤细胞的病毒，最终也成为1975年的诺贝尔奖得主之一。当然卢里亚（Luria）培养的学生当中最岀名的一个就是他的第一个博士生、DNA 双螺旋结构的发现者之一、今天被公众称之为 DNA 之父的沃森。关于沃森是如何成为卢里亚的第一个博士生的，后面再表。 我真诚地说，在我为印第安那大学工作的八年中，那些令人愉快的事情-----它们中的绝大多数都是我所说的佩恩精神的产物，这种东西很难定义，但它与摆脱平庸的主要途径的意识有关，是对相关事物的欣赏和对琐碎事物的不耐烦的感觉。我认为这是科学中最重要的东西，而你已经向我表明，这也是行政管理中最重要的东西。回顾过去，我可以看到，使印第安那大学成为一个令我愉快的地方的原因是，从生物大楼的院长办公室里散发出来的，往往是潜移默化的认可感，这是一种对努力的初学者抵御平庸和狭隘思想的盾牌和防御。（I am sincere in saying that the things that have been pleasant during my eight years with I.U. —and they have been the great majority have been the product of what I have called the Payne spirit, something difficult to define but which has to do with consciousness of being in the main path out of mediocrity, a feeling of appreciation for what is relevant and of impatience for what is trivial. This I consider the essential thing in science, and you have shown me that it is also the main thing in administration. Looking back, I can see that what made I.U. an enjoyable place to me was the sense of recognition emanating, often imperceptibly, from the Dean's office in Biology Hall, a sort of shield and defense for the striving beginner against mediocrity and narrow-mindedness.） 第四位要介绍的就是索恩本（T.M.Sonneborn）教授。索恩本教授是细胞质遗传学研究的开创者（founding father）。 索恩本（T.M.Sonneborn）本科于1925年毕业于著名的约翰霍普金斯大学，获学士学位；随后继续在该校攻读博士学位，1928年获博士学位（PhD），他的博士论文指导教授是当时美国著名遗传学家 Herbert Spencer Jennings。博士毕业后，留在 Jennings 实验室作他的研究助理，这期间索恩本（T.M.Sonneborn）试图申请约翰斯霍普金斯大学生物系的教授位置，但是没有成功。1938年，Jennings 要正式退休了，他企图让索恩本（T.M.Sonneborn）担任他即将在霍普金斯大学腾岀来的位置时，又被学拒绝，理由正如他告诉索恩本（T.M.Sonneborn）的，“现在还没有到犹太人可以在霍普金斯大学担任教授的时候”【注 3】。索恩本（T.M.Sonneborn）和卢里亚（Luria）一样，他们是明正言顺的犹太人，不像 H. J. 缪勒一样，如前所述，H. J. 缪勒对自己是否是犹太人一直是稀里糊涂。正在这个时候（1939年），佩恩（Fernandus Payne）向索恩本（T.M.Sonneborn）发岀了邀请，请他来印第安那大学担任副教授。从此索恩本（T.M.Sonneborn）在印第安那大学渡过了他的全部余生。又是佩恩（Fernandus Payne），他一双犀利的眼睛一直在注视着美国的生物学界，他知道索恩本（T.M.Sonneborn）已经在使用草履虫作材料来研究遗传学。这对遗传学家来说，草履虫是一种完全新型的材料，对它的研究，会不会有完全新的发现呢？佩恩（Fernandus Payne）在他的人才侦查中（scouting surveys），他了解到自大萧条以来索恩本（T.M.Sonneborn）的经济状况尤其不稳定，因为他没有霍普金斯大学正式的教职，他只能依靠他以前的博士导师 Herbert S. Jennings 从洛克菲勒基金会获得的支助，继续进行草履虫的遗传学研究【注 8】。这不正是佩恩（Fernandus Payne）所需要的人才吗！ 1943年索恩本（T.M.Sonneborn）成为正教授，1946年被选为美国国家科学院院士，1953年成为杰出教授（distinguished service professor），1976年成为杰出荣休教授（distinguished professor emeritus）。在1949年至1950年间，索恩本（T.M.Sonneborn）担任美国遗传学会（GSA，Genetics Society of America）主席。注意：在美国，所有的全国性学术性质的学会主席的任期一般只能担任一年，也非常难以连任，因为全国性的学会主席只是对一个学者的荣誉，并无实际权力。 这里插上一句，在美国一直有两个全国性的遗传学会，第一个遗传学会是 American Genetic Association，简称为 AGA。它的前身是美国育种家协会（American Breeders' Association），成立于1903年，其宗旨是从达尔文进化论和重新发现的孟德尔遗传规律产生的遗传学研究育种规律，促进动植物的改良。1914年美国育种家协会扩充了它的范围，又重命名成为了美国遗传协会即 AGA。并且 AGA 将《Journal of Heredity》收为它的会刊，这本杂志创刊于1909年1月，正式发行于1910年。但是 AGA 成立后不久，马上试图将动植物的育种扩大到人类的育种。并且《Journal of Heredity》杂志发表了许多当时不知名的生物学家为美国的优生学运动摇旗助威的“科学论文”，甚至非生物学家、电话的发明人 Alexander Graham Bell 鼓欢优生学的文章也岀现在《Journal of Heredity》上。这引起了广大的（著名的和不著名的）遗传学家不满，当时的专业遗传学家们认为，美国的优生学运动搞过头了（excess of eugenics）。由此这些遗传学家决定成立另一个新的美国遗传学学会，Genetics Society of America，简称 GSA，成立的时间是1930年至1931年，是由当时的美国动物学家协会与美国植物学家协会中的联合遗传学部门（Joint Genetics Sections）重新组合而成的。成立之后，GSA 将《Genetics》杂志作为它的会刋，这本杂志是由植物遗传学家 George Harrison Shull、以及摩尔根等人一道于1916年创办的。但是今天有遗传学历史家指岀，当年的美国专业遗传学家不是大声批评那个年代的优生学运动的反常行为（the aberrations of the eugenics movement），而是组织另一个新的遗传学会即 GSA，这是试图创造一个模糊删改的历史，为那个年代的可耻的记录蒙上了阴影。在美国前30多年的优生学运动中，产生了巨大的人道主义灾难，因为优生学运动的鼓吹者与一些地方政府合谋，对一批所谓“低端人群”进行了强制性绝育手术。这中间的故事，用骇人听闻来形容，绝不过份。这一悲剧直到最近二三十年才逐梦被披露岀来。今天无论是在美国，还是其它西方发达国家，任何为优生学点赞的一律被视为种族主义者，中国学者必须切记此点。这已经扯的太远了，现在回到正题上来。 索恩本（T.M.Sonneborn）是以草履虫为模式生物，从中发现了细胞质遗传。草履虫是真核单细胞生物，它属于纤毛虫门（Ciliophora）、寡膜纲（Oligohymenophorea）、咽膜目（Peniculida）、草履虫科（Parameciidae）。 其实早在1926年，摩尔根就怀疑细胞质在遗传上是否也扮演了某种作用呢？他说，“除了质体遗传（plastid inheritance）的罕见情况外，所有已知的性状都可以通过染色体上基因的存在得到充分解释。一句话，细胞质在遗传上可能被忽略了。”(Except for the rare cases of plastid inheritance all known characters can be sufficiently accounted for by the presence of genes in the chromosomes. In a word the cytoplasm may be ignored genetically. -----T. H. Morgan,1926,p.491)【注 8】【注 17】。 那么为什么摩尔根又没有发现细胞质遗传这个现象呢？这其中的道理很简单，实验材料不对。在经典遗传学时代，果蝇、甚至于玉米等实验材料很难观察到它们的细胞质遗传。那么索恩本（T.M.Sonneborn）又是怎么知道草履虫是发现细胞质遗传的好材料的呢？其实索恩本（T.M.Sonneborn）在使用草履虫作实验材料之前，他也不知道可以在草履虫中发现细胞质遗传。索恩本（T.M.Sonneborn）的博士论文工作研究的是一种扁虫（Stenostomum），但是博士毕业后他在他的导师 Herbert S. Jennings 实验室立即转向了纤毛虫动物的研究。索恩本（T.M.Sonneborn）决不是第一个用草履虫做实验的学者，他只是第一个在草履虫中观察到了细胞质遗传这个现象。 在大多数情况下，一个生物有机体在有限的时间内作为一个模型。它之所以成为一个模型，要么是因为它是解决一组特定新问题的最佳“对象”，要么是因为它很好地适应了新技术的使用。与果蝇、两栖动物、秀丽隐杆线虫、斑马鱼、细菌和噬菌体等等模式生物不同，纤毛虫——尤其是草履虫——一个多世纪以来一直是模式生物。在这一时期，草履虫被认为是模型的原因不尽相同。 在心理生理学（psychophysiology）研究中对纤毛虫的兴趣起源于19世纪中期细胞理论的发展，以及德国博物学家、动物学家、进化论者和哲学家海克尔（Ernst Haeckel）对进化理论的一元论解释：心理特征的最初迹象必须在细胞水平上寻找。单细胞生物如纤毛虫是这种研究项目的最佳生物体【注 18】。 自19世纪后期以来，第一个研究项目由 Max Verworn 在德国柏林发起，后来于19世纪80年代中期在德国耶拿发展，考虑原生动物的自发和诱导运动（spontaneous and induced movements of protists）。尽管 Max Verworn 将他的大部分观察解释为“冲动和自动运动”（impulsive and automatic movements）的结果，但他的显微解剖和细胞不同部分的自发行为促使他得出结论，原生动物拥有位于原生质不同部分的初级感觉和表象（elementary sensations and representations）。同时在1887年，因其后来发明的智力量表而更加出名的 Alfred Binet 发表了一份关于“原生生物的心理学”的研究。Alfred Binet 的研究比 Max Verworn 走的更远。他在这些微生物中发现了一种智力的表现，这种智力大大超越了细胞的应激现象（phenomenon of cellular irritability）。Binet 的论点显然是反还原主义的【注 18】。 19世纪末、20世纪初索恩本（T.M.Sonneborn）后来的博士论文导师、动物学家 Herbert Spencer Jennings 前往 Max Verworn 位于耶拿的实验室进行博士后研究。尽管如此，Jennings 并没有采用 Max Verworn 的活体解剖技术。在1897年至1902年间发表的十篇论文系列以及他的《低等生物行为》（Behavior of the Lower Organisms）一书中（Jennings，1906年），他将草履虫的行为——尤其是回避回答行为（avoiding answer）——解释为“试错”策略的结果（result of a “trial and error” strategy），他假设这些生物体存在低水平的意识（low level of consciousness）【注 18】 。 当年这些草履虫的心理生理学研究成果对一些著名哲学家产生了影响。这些哲学家是弗里德里希·尼采（Friedrich Nietzsche）、查尔斯·皮尔士（Charles Peirce）、亨利·柏格森（Henri Bergson），精神分析大师西格蒙德·弗洛伊德也在其中【注 18】，当然这已经大大超出本博文的范围了。 但是上述这些以草履虫为模式的研究，与遗传学没有任何关系。 “Paramecium”（草履虫）一词由 John Hill 于1752年创造，后来由 O. F. Müller 对它进行了详细研究。 上图是草履虫的显微照片，“Paramecium”（草履虫）一词由 John Hill 于1752年创造岀来的，后来由 O. F. Müller 对它进行了详细研究。（资料来源：https://www.nies./chiiki1/protoz/morpho/ciliopho/parameci.htm） 上图是草履虫的模式图，草履虫有两种类型的细胞核，一个是椭圆形的大核（macronucleus），另外的是小核（micronucleus），小核一般是1至2个。大核是致密核（massive nucleus），含有 RNA，草履虫的表型与代谢活动只与大核有关，故称为营养核；而小核是泡状核（vesicular nucleus），含有 DNA，与草履虫的表型无关，而与生殖有关（复制，分裂等活动），也称营养核。（资料来源：https://www./paramecium.html） 在索恩本（T.M.Sonneborn）获得博士学位后，他留在他的导师 Herbert Spencer Jennings 教授实验室，作为 Jennings 的研究助理。自1930年代初期开始，他们决定用草履虫从事遗传学研究，而不是以前所谓回避、感觉等等这类心理生理学的研究。草履虫和纤毛虫是非常复杂的单细胞生物，其细胞具有不同功能的、组织良好的细胞质区域（well-organized cytoplasmic territories having different functions）。在细胞分裂过程中，这些已经分化的亚细胞域（differentiated subcellular domains）的维持似乎是一种类似于多细胞生物体中已经分化的细胞和结构维持的现象【注 18】。那个年代的遗传学属于经典遗传学，经典遗传学研究的重要方法之一就是杂交实验，而做草履虫杂交实验的前提就是首先必须分清草履虫的“性别”和它的生活周期。 发现草履虫会岀现细胞核的重组（nuclear reorganization）的过程，这个现象首先在1914年由当年耶鲁大学动物学教授、后来成为美国国家科学院院士的 Lorande Loss Woodruff 在显微镜下观察到的，后来他为此创造了一个新的术语或者英语单词来描绘草履虫细胞核的重组过程，endomixis，中文翻译为内合或者内融合，它的意思不是指两个个体的结合，它只涉及单个的草履虫个体，类似于自交或者说类似于植物的自花授粉，故后来有人将 endomixis 这个术语改为 autogamy（自配生殖或自体受精）。在有关草履虫的细胞质遗传的论著中，这个过程一般都会有介绍，在此略去。不过，Woodruff 在当时并没有发现微核，微核是后来由其他人发现的，但这并不影响术语 endomixis 的应用，只要把微核的相关内容加进来了，就行了（参考资料见：http://www./publications/biographical-memoirs/memoir-pdfs/woodruff-lorande-l.pdf）。有意思的是，尽管人们当时已经知道了草履虫的的自配生殖以及在自配生殖过程中细胞核的重组变化，但是人们并不知道草履虫是否具有不同个体之间的结合、即草履虫是否存在有性别。解决这个问题的正是索恩本（T.M.Sonneborn），时间是在1937年【注 19】。 这里要特别指出来一点，在索恩本（T.M.Sonneborn）发现不同草履虫个体之间存在结合、即性别后，有人指出其实结合过程中草履虫细胞核的动态变化与 Woodruff 在单个草履虫个体自我分裂中发现的细胞核的重组，在显微镜下显示是一样的，最后人们用术语 autogamy 取代了 endomixis，也许 endomixis 这个术语，现在还有人偶尔在使用之（?）。 1937年索恩本（T.M.Sonneborn）在《美国国家科学院院刊》（PNAS）报告，草履虫至少存在两种性别，他分别命名为“性别I”，和“性别II”【注 19】。 索恩本（T.M.Sonneborn）在显微镜镜下仔细观察了交配模式，他发现有许多不同的交配类型，I 与 II 交配，III 与 IV 交配，等等。说明一下，1937年他只发现了 I 型和 II 型，其后的两型是在以后发现的。每对交配类型决定了一个不同的交配群或物种，正如它们现在所称的那样。就这样，索恩本（T.M.Sonneborn）第一个发现了草履虫的有性繁殖过程，它又称为结合（conjugation）。 在当时所有经典遗传学都基于多细胞生物，例如，果蝇和玉米等等，其生物有机体的性状（特征）是在复杂的发育过程之后出现的。一旦索恩本（T.M.Sonneborn）发现了原生动物的交配类型，他就可以对原生动物进行经典的遗传研究，并研究它们的遗传，而无需体细胞发育的干预期。也许单细胞生物（原生动物）的遗传学会被证明与果蝇和玉米的经典图景有些不同【注 20】。 在发现交配类型之后，索恩本（T.M.Sonneborn）研究的第一个特征就是交配类型本身。 1943年，索恩本（T.M.Sonneborn）在《美国国家科学院院刊》（PNAS）发表了两篇文章【注 21】【注 22】，报告了草履虫的“放毒型”或者称“毒杀型”（killer）的遗传和决定（Determination and Inheritance of the Killer Character），索恩本（T.M.Sonneborn）的这两篇论文构成了国内遗传学教科书中“草履虫细胞质遗传学”的主要内容。因为国内的遗传学教科书对此写得很详细，故在此略去。“放毒型”或者称“毒杀型”killer）草履虫构成了动物细胞质遗传的第一个例子。这个工作使索恩本（T.M.Sonneborn）声名大震，1946年索恩本（T.M.Sonneborn）由此被选为美国国家科学院院士（索恩本因为家族的犹太人身份而无法在大学获得正式的教职于1939年被迫离开了自己的母校霍普金斯大学，来到印第安那大学，10年不到即成为美国国家科学院院士，不知那个时候约翰斯霍普金斯大学是否后悔了？）。 到1947年的时候，索恩本（T.M.Sonneborn）关于草履虫细胞质遗传的成果已经被确立并得到广泛的宣传，特别是在《遗传学进展》第一卷（1947年）中发表了一个有关他的研究的众所周知的综述后【注 3】【注 26】。索恩本（T.M.Sonneborn）被美国的许多大学、研究所等学术团体邀请前往演讲，草履虫的生活周期在当年的遗传学教科书中都有详细图解，遗传学课堂上一定要讲授和讨论草履虫的“放毒”（killer）【注 3】。自此之后，细胞质遗传走进了我们大学的遗传学教科书中。索恩本（T.M.Sonneborn）不但被选为美国国家科学院院士，而且还被选为美国国家科学与艺术学院院士，以及美国哲学学会会士（院士）。另外哈佛大学也准备将索恩本（T.M.Sonneborn）挖过去，据索恩本（T.M.Sonneborn）当年的博士生、四膜虫遗传学开创者、后来成为了美国国家科学与艺术学院院士的 D. L. Nanney 回忆【注 3】，有一天索恩本（T.M.Sonneborn）问他是否想要印第安那大学的学位还是哈佛大学的学位，当然最后印第安那大学以诚意留住了索恩本（T.M.Sonneborn）。 但是我要特别指岀来的是，这不是第一个细胞质遗传的例子。第一个细胞质遗传的例子是在20世纪初由 Carl Correns 在植物中发现的，Correns 是当时重新发现孟德尔定律的三植物学家之一。Carl Correns 和 Erwin Baur 对叶子的花斑的遗传进行了研究，Correns 研究的是紫苿莉（Mirabilis jalapa）的花斑，而 Baur 研究的是另一种观赏性植物天竺葵（Pelargonium zonale）的叶子花斑的遗传。在此，我不打算详细叙述其有关的内容，因为有的教科书对这个内容介绍得非常详细【注 23】。不过，Correns 的这个细胞质遗传的研究在20世纪前期被认为只是染色体基因决定生物体遗传特征的一般规则的一个小例外【注 23】。但是索恩本（T.M.Sonneborn）在草履虫的这个工作表明，细胞质遗传可能是生物界普遍存在的现象。其实在1920年代的初期，美国的“孟德尔-摩尔根遗传学家”与“细胞生理学家”之间还发生了一场激烈的争论。遗传学家将染色体确立为遗传的基础，将基因确立为遗传的单位。但是生理学家坚持认为，遗传学家正在研究的基因都影响相当微不足道和肤浅的特征（例如遗传学家研究果蝇翅膀横纹的改变，以及果蝇身上的刚毛是直的还是弯的等等，这些都是身体表面上的特征和性状），这些特征能够经历突变。然而真正重要的特性，如膜通透性、细胞流动性和细胞分裂，都是不能经受突变的（were invariant），因而它们是由细胞质决定，而不是染色体上的基因。因为影响这些基本特征的突变将不可避免地导致细胞死亡，因此他们认为遗传学无法研究上述这些细胞特性（例如，当时宾夕法尼亚大学的著名生理学家 L. V. Heilbrunn 就是这样认为的【注 20】【注 24】）。索恩本（T.M.Sonneborn）的博士论文导师、约翰斯霍普金斯大学的 H. S. Jennings 认为细胞生理学家的这些论点值得关注，Jennings 基于他以前所从事的原生动物的行为研究，提岀了一个假说，主张原生动物很可能有助于找到细胞生理学家所要的答案。Jennings 的观点当然影响了他的弟子索恩本（T.M.Sonneborn）。原生动物遗传学在那个年代还算得上是一门蓬勃发展的学科。Jennings 在1929年写的一篇综述，后面列出了259篇参考文献，当然草履虫不是唯一的玩家，但是它应该被算得上一个重要的玩家；此外，这其中的一些工作似乎表明原生动物遗传学不符合所有遗传都可以通过细胞核中的染色体上的基因分类来解释的（some of that work didn’t seem to fit with the notion that all heredity could be explained by assorting genes on chromosomes）【注 20】【注 24】。 （我以为1920年代的这场争论对遗传学和生理学的发展，乃至整个生物学的发展都很有意义，可惜国内研究的人很少） 大约在这个时候，Ephrussi 开始了他关于酵母的经典工作，最终导致我们对线粒体遗传学的理解（这个 Ephrussi，我在我的“ 一个基因一个酶”的博文中，介绍他与 Beadle 一道研究果蝇眼色的遗传。有关 Ephrussi 在二战后转向酶母的研究，在此略去，因为他的工作与本博文的主题无关）。S. Spiegelman 在他对酵母适应性酶（adaptive enzyme）的研究中也发现了非孟德尔现象。Spiegelman 声称（1945年），一个被称为 melibiozymase 的适应酶，在存在有底物但是没有其最初形成所需的基因（in the absence of the gene required for its initial formation）的情况下仍能维持和繁殖。如果这一说法得到证实，它将大大有助于确定引发细胞质基因的基因存在（it would have gone far toward establishing the existence of gene-initiated plasmagenes）【注 25】【注 27】。 因此面对20世纪1940年代后期众多的与细胞质相关的遗传例证，索恩本（T.M.Sonneborn）无法抗拒地想提岀一种普适理论的诱惑，1946年他提出了“细胞质基因理论”（plasmagene theory）【注 25】。决不要把索恩本（T.M.Sonneborn）的细胞质基因理论（plasmagene theory）理解成细胞质里也存在有基因，这样就太肤浅且大错特错了。试图像摩尔根建立细胞核染色体基因理论一样，索恩本（T.M.Sonneborn）也想建立一个细胞质基因理论（plasmagene theory）。 根据细胞质基因理论（plasmagene theory），每个性状都有一个基因，每个基因都会产生其自身一部分的细胞质自我复制副本（there was a gene for each trait and each gene produced a cytoplasmic self-reproducing copy of a part of itself）。索恩本（T.M.Sonneborn）的研究表明，“放毒型”草履虫将毒素释放到“敏感型”草履虫的培养基中。杂交显示该性状取决于细胞质因子，索恩本（T.M.Sonneborn）将其命名为“kappa”。反过来，kappa 依赖于孟德尔基因 K 的存在。Kappa 还使发现它的细胞对毒素具有抗性。正是对 kappa 的研究构成了索恩本（T.M.Sonneborn）“细胞质基因理论”（plasmagene theory）的基础。 前面已经讲过 H. J. 缪勒于1945年年中正式加盟印第安那大学生命科学院动物系，他与索恩本（T.M.Sonneborn）成为了同事。H. J. 缪勒的到来，很快就使索恩本（T.M.Sonneborn）感到了痛苦，他们之间的关系立马变得很紧张了。这又是怎么一回事呢？ 据索恩本（T.M.Sonneborn）的第一个博士生、后来也因为在草履虫遗传学研究的卓越贡献而被入选美国国家科学院院士的 John P Preer Jr. 回忆【注 20】，当细胞质基因理论（plasmagene theory）刚提出来并且与 H. J. 缪勒讨论的时候，H. J. 缪勒对这一理论非常感兴趣，也非常赞同。但是索恩本（T.M.Sonneborn）当时的另一位博士生、后来成为四膜虫遗传学创始人的 D. L. Nanney 晚年的回忆【注 3】，却又是另一番景象。Nanney 认为草履虫遗传学，“由于对一个独特的实验系统的出色利用，这是细胞水平的遗传不遵循简单的孟德尔规则，而是受到性质非常不同的无法解释的细胞质机制的控制。草履虫研究挑战了细胞核的霸权，尤其是 H. J. 缪勒在他的理论杰作中建立的基因中心地位。这发生在 H. J. 缪勒自己的后院----在他的实验室里, 在迷恋共产主义俄罗斯后 H. J. 缪勒最有责任使他在美国重新获得受人尊敬的地位”。这简直是把 H. J. 缪勒看成一𠆤小人了；不过 Nanney 也认为，H. J. 缪勒“可以被看作是一位才华横溢但缺乏安全感的科学家，专注于自己的事业，对异议很少容忍”【注 3】。 就在那个时候，H. J. 缪勒经常不时地跑到索恩本（T.M.Sonneborn）的实验室，与索恩本的博士生——-例如，Nanney 和 Richard Siegel 等研究生——-讨论他们的研究课题，这个实验应该这样做，那个实验应该那样做。这就很搞笑了，H. J. 缪勒是果蝇遗传学家，从来不是研究草履虫的专家，他也无意在他自己的实验室开展草履虫的遗传学研究。一次、两次去索恩本（T.M.Sonneborn）的实验室找索恩本（T.M.Sonneborn）的研究生讨论他们的课题，也就算了，但是经常这样做，脾气好的索恩本（T.M.Sonneborn）也忍不住了；H. J. 缪勒难道不明白他的这种神操作不正是伤害了另一位教授的遵严码？索恩本（T.M.Sonneborn）单独找 H. J. 缪勒，给他发岀明确警告，禁止 H. J. 缪勒来他的实验室与他的研究生讨论问题，索恩本（T.M.Sonneborn）对 H. J. 缪勒说，这种做法严重干扰了他们的研究。1946年 H. J. 缪勒的好朋友，也是从哥伦比亚大学摩尔根“蝇室”训练岀来的果蝇遗传学家 Altenburg 来印第安那大学访问（Altenburg 也是美国国家科学院院士），Altenburg 告诉 H. J. 缪勒说，他有一个关于草履虫 Kappa 粒子的假设，Altenburg 提岀 Kappa 可能是一种在某个进化时期落入草履虫的共生体，Altenburg 曾在显微镜下看到过草履虫的细胞含有藻类【注 20】，所以他产生了这个假设（看一看草履虫生活的生态环境吧，细菌侵入其体内是很容易理解的）。H. J. 缪勒一听就觉得 Altenburg 的这个假设很合理。H. J. 缪勒当时认为 Altenburg 应该当面告诉索恩本（T.M.Sonneborn）并与之讨论，而且 H. J. 缪勒担心索恩本（T.M.Sonneborn）在听到 Altenburg 的这个假设后会因为他自己在细胞质基因理论（plasmagene theory）上花费大量时间，可能会感到沮丧【注 7】。Altenburg 的这次印第安那大学之行，访问了索恩本（T.M.Sonneborn）实验室并与之进行了学术讨论，但是 Altenburg 并没有向索恩本（T.M.Sonneborn）透露他的 kappa 粒可能是一种细菌共生体的假设。然而 Altenburg 一离开印第安那大学就立马发表论文，公开了他的假设，指岀草履虫的所谓细胞质遗传（plasmagene theory）是一种误导性的感染遗物，它在遗传基础方面没有理论相关性（Altenburg pressed the dismissal of cytoplasmic inheritance as misleading relics of infections that were of no theoretical relevance in terms of genetic fundamentals）【注 3】。在1946年冷泉港夏季的研讨会上，Altenburg 和 Lindegren 一起对细胞质基因理论（plasmagene theory）提出了批评。而索恩本（T.M.Sonneborn）认为 Altenburg 假装对草履虫的细胞质基因理论（plasmagene theory）感兴趣与支持，因而在访问中以便找岀一点细节来诋毁他们的草履虫工作。H. J. 缪勒和索恩本（T.M.Sonneborn）之间本来已经紧张的关系又进一步被破坏了。 以上是索恩本（T.M.Sonneborn）当时的博士生、四膜虫遗传学的开创人 Nanney 院士的回忆【注 3】。索恩本（T.M.Sonneborn）的第一个博士生、后来也成为草履虫遗传学权威的 John R. Preer Jr 院士的回忆也是一样的【注 20】，但是 Preer Jr 院士的回忆有一个时间顺序与 Nanney 院士的回忆不一致，其它皆相同。Preer Jr 院士的回忆是 Altenburg 先来访问印第安那大学，在接下来的几个月里，H. J. 缪勒对 Nanney 和当年的另一个博士生 Richard Siegel 的 kappa 粒子的实验越来越感兴趣，然后 H. J. 缪勒自动成为索恩本（T.M.Sonneborn）实验室的常客，与他们讨论索恩本（T.M.Sonneborn）学生的实验结果，从而引来了索恩本（T.M.Sonneborn）当面向 H. J. 缪勒发岀警告，H. J. 缪勒的行为干扰了他们的实验工作【注 20】。而 Nanney 院士的回忆是，警告在前，而后是 Altenburg 的到访【注 3】。 1949年1月，索恩本（T.M.Sonneborn）为美国的高级科普杂志《美国科学家》（American Scientist）撰文，其标题为“超越基因”（Beyond the gene）【注 28】，他的用意很明确——-细胞质基因的作用可以超越细胞核基因。索恩本（T.M.Sonneborn）和其他人甚至认为细胞质基因（plasmagene）是影响分化和发育的自我复制结构（self-duplicating structures），它位于细胞质内，而不是细胞核内。其实，当索恩本（T.M.Sonneborn）的细胞质基因理论（plasmagene theory）一经提出后，不仅仅是 H. J. 缪勒和 Altenburg 反对之，还有其他的遗传学大佬也反对索恩本（T.M.Sonneborn）的这个理论。例如，“ 一个基因一个酶”的提岀者 George Beadle 一开始也是如此。当年的这些遗传学大佬拒绝将细胞质遗传的粒子（例如，kappa 粒子）作为任何一般遗传和进化理论的一部分。（资料来源：Jan Sapp. Genesis: The Evolution of Biology. xix + 364 pp., index. Oxford/New York: Oxford University Press, 2003.）。 有关索恩本（T.M.Sonneborn）的细胞质基因理论（plasmagene theory）最后的结局如何呢？在谈到这个问题之前，可能你会对索恩本（T.M.Sonneborn）和 H. J. 缪勒在以后的关系到底怎么样感兴趣。好，让我们首先谈一谈它吧！ 据索恩本（T.M.Sonneborn）当时的第一个博士生、John R. Preer Jr. 后来的回忆【注 20】，虽然 H. J. 缪勒和索恩本（T.M.Sonneborn）之间存在一些紧张关系，很明显这两个人非常尊重对方，据谈家桢先生的好朋友、美国国家科学院院士 James Crow 也证实了这一点，数量与群体遗传学家 Crow 在1959年受邀去印第那大学为本科生和研究生开设了一门 H. J. 缪勒和索恩本（T.M.Sonneborn）也要参与的课程，Crow 院士发现在这门课程中，H. J. 缪勒和索恩本（T.M.Sonneborn）之间有着大量的交流和互动，完全看不出来他们之间曾经有过紧张的关系【注 20】。索恩本（T.M.Sonneborn）当年的另一个博士生 Nanney 院士回忆说【注 3】，John R. Preer Jr. 试图从物理学基础上确定 kappa 粒子的性质，John R. Preer Jr. 依靠 H. J. 缪勒在 X-射线技术和“靶子理论”（target theory）方面的专业知识（关于“靶子理论”，我在我的系列诺奖博文之七、介绍 H. J. 缪勒的获奖成果中介绍过），H. J. 缪勒利用自已在这方面的专长给予了 John R. Preer Jr. 很多帮助———尽管索恩本（T.M.Sonneborn）警告了 H. J. 缪勒不要去他的实验室与他的研究生谈论草履虫的遗传学课题【注 3】，然而当任何学生需要真正的帮助的时候，H. J. 缪勒毫不犹豫伸出了援手。在这方面，我觉得中国教授应该向美国教授学习，我早已发现，美国教授之间如果存在什么隔阂的话，他们决不会延及到各自的学生身上；因为学生是无辜的、且是来受教育，理应受到平等的对待和遵重。 H. J. 缪勒决不是像 Nanney 在前面所讲的的那样【注 3】，是一个小人。H. J. 缪勒是一个真正的学者，他与索恩本（T.M.Sonneborn）的争论，基于的学术，并无个人的情感和恩怨。有一个例子可以看岀来，H. J. 缪勒在德克萨斯大学任教的时候，他与他的同事、果蝇遗传学家 Painter 也是发生了不小的冲突，但是当 Painter 在1933年发现果蝇的巨大唾腺染色体后———这当然是果蝇遗传学发展中的一个重要发现（关于巨大唾腺染色体的发现，我在我的系列诺奖博文之七，介绍 H. J. 缪勒的专文中有介绍），1936年 H. J. 缪勒也是极力推荐和提名 Painter 为美国国家科学院院士，这个提名存在于美国国家科学院的档案中。其实随着时间的推移，H. J. 缪勒的坏脾气或者坏性格也是在渐渐地改变着。有一个例子可以说明这一点的，据 H. J. 缪勒在印第安那大学指导的博士生、后来也成为了遗传学史家的 E. A. 卡尔逊回忆【注 7】，1953年卡尔逊去印第安那大学读博士就是奔着 H. J. 缪勒去的，不巧的是，H. J. 缪勒当年在外地休学术年假去了。E. A. 卡尔逊参加了索恩本（T.M.Sonneborn）的微生物遗传学讨论课（在当年，单细胞原生动物如草履虫之类，也被归在微生物名下）后，突然喜欢上了果蝇细胞的细胞质中一种名为西格玛的粒子，它的行为很像草履虫的 kappa，卡尔逊向 H. J. 缪勒写信表达了想做果蝇西格玛粒子的愿望。H. J. 缪勒很快通过他人向卡尔逊传话，如果卡尔逊想要做果蝇西格玛粒子，卡尔逊应该去索恩本（T.M.Sonneborn）实验室做博士论文。然而，索恩本（T.M.Sonneborn）实验室从来就没有以果蝇为模式生物做过研究。因为此时，H. J. 缪勒知道了在印第安那大学的细胞质遗传学，那是索恩本（T.M.Sonneborn）的地盘【注 7】。 的确，随着时间的生长，H. J. 缪勒对果蝇遗传学发展中恩恩怨怨的想法也发生了很多改变。1945年12月4日摩尔根离世，随即《科学》杂志向 H. J. 缪勒约稿，请他写一篇追思文章。他向也是从“蝇室”接受了训练的好朋友 Altenburg 院士写信，询问如何写这篇追思文章，因为《科学》的约稿让 H. J. 缪勒处于一种尴尬处境，很长一段时间摩尔根“蝇室”里的成员相互之间有伤害，也可能有误解。H. J. 缪勒在给 Altenburg 的信中写道，“我只会去称赞摩尔根的那些我认为值得称赞的事情。一个细心的读者会发现里面还是有严励的批评”；“但我不会写最严励的批评”【注 7】。Altenburg 院士给 H. J. 缪勒撰写追思摩尔根文章的意见是，摩尔根优秀的个人品质要写进去，例如，摩尔根在实验室里的民主作风、他的领导能力、他的创新的技巧、以及他从不对技术的保密，等等。Altenburg 院士的还向 H. J. 缪勒表示，总而言之，“不可以变得突然之间失去了判断能力，一定要记得摩尔根带给你的无尽的伤害，不仅仅是摩尔根有剽窃行为，他还使你无法找到工作”【注 7】。“蝇室”里的人已经分道扬镳三十多年了，尽管 H. J. 缪勒和 Altenburg 在就如何悼念摩尔根的文章进行了不受拘束的通信讨论，过去的伤痛和不和的记忆。然而当 H. J. 缪勒的哀悼文章岀现在1946年5月3日的《科学》杂志上的时候【注 29】，你一定会发现 H. J. 缪勒还是十分尊重他的老师摩尔根的，他评价摩尔根在1909年到1911年的工作完全“不亚于孟德尔当年的发现”（注：这是指摩尔根选择果蝇作为遗传学材料，从而发现白眼果蝇的限性遗传，这是第一个将某个基因与特定染色体联系在一起的证据）；H. J. 缪勒写道，“要找到一个像摩尔根这样，愿意按照实验事实的需要，从自己早期的先见走岀来的人是不寻常的”；H. J. 缪勒称赞摩尔根是一个在“美国生物学家英雄一代中的突出的一位。他们的工作，把美国的生物学推到了不亚于世界上任何国家的水平的地位”【注 29】。在这篇悼文中，H. J. 缪勒把所有对摩尔根的怨气全都扔进了太平洋。 摩尔根的离世标志着遗传学一个时代的结束，或者一个新时代的来临。 扯太多了，现在再回到 kappa 粒子上来。 John R. Preer Jr. 当时的博士论文之一部分内容是，利用 X-射线辐射使“放毒型”（killer）草履虫失去放毒功能，这表明 kappa 粒子已经失活，根据“靶子理论”计算岀 X-射线辐射打中的靶子（可以假定靶子为 kappa 粒子）的大小与细菌差不多。用对 DNA 特异性的 Feulgen 染料染色“放毒型”（killer）草履虫细胞，可以看到数量巨多的阳性颗粒【注 3】【注 20】。但是此时恐怕还不能完全认定这些阳性颗粒就是 kappa 粒子，更不能下结论说它们都是细菌共生体。这个证明过程还很漫长。 当然索恩本（T.M.Sonneborn）实验室随后在草履虫细胞质遗传方面也做了如下实验。 第一个实验：草履虫细胞的表面抗原 索恩本（T.M.Sonneborn）决定通过将草履虫细胞注射到兔子体内后，并获得了能够固定（immobilize）被注射的草履虫菌株的抗体来研究草履虫的表面抗原。他立即重新投入到细胞质遗传，因为出现了许多稳定的血清型，每一种都与其他血清型不同，并且都是细胞质遗传的。但索恩本（T.M.Sonneborn）也发现细胞核基因也参与了不同草履虫遗传品系之间的差异【注 20】。 具体来说就是，索恩本（T.M.Sonneborn）发现草履虫细胞的每个克隆在其表面都有一个主要的抗原蛋白，命名为 A、B、C 等。这些血清型是相互排斥的，因为一次只能在给定细胞上发现一种表面抗原。这些克隆被指定为血清型 A、血清型 B、血清型 C 等，单个基因型可以表达大约十几种血清型。虽然每种类型在一组环境条件下比另一组表现得更好，但大多数类型可能在一组环境条件下稳定。索恩本（T.M.Sonneborn）能够找到一组环境条件，在这些条件下，大多数血清型将无限期地复制出正确的类型，因此他们得出结论，这些血清型是遗传的。在恒定条件下任何两种血清型之间的杂交揭示了细胞质遗传。对许多不同的自然菌株的研究表明，每个菌株中的 A 血清型之间存在血清学可区分的差异，B 血清型之间存在差异等。此外，菌株间的差异作为简单的孟德尔因子遗传。索恩本（T.M.Sonneborn）最后得出的结论是，存在一系列互不相关的基因，它们根据细胞质状态以相互排斥的方式表达，并且细胞质状态受环境影响【注 24】。 第二个实验：cortex 遗传 第三个实验：kappa 粒子及其亲缘关系。 然而，对索恩本（T.M.Sonneborn）来说似乎最重要并且很容易探索的一个例子就是细胞质因子 kappa 粒子的遗传，它负责放毒特征。kappa 粒子的存在导致细胞产生毒素，毒素对自身细胞产生抗性。对草履虫敏感菌株的致死前效应证明了存在不同种类的“放毒型”，杂交实验会使它们产生不同的表型。 当然，索恩本（T.M.Sonneborn）在草履虫遗传学的研究还涉及到其它方面，这里不再介绍了。 现在你可能还有一个疑问，1940年后期索恩本（T.M.Sonneborn）提岀的细胞质基因理论（plasmagene theory）最后的结局怎样呢？John R. Preer Jr. 在做博士论文的时候，在放毒型草履虫细胞中观察到了大量的 Feulgen 阳性粒子，离开索恩本（T.M.Sonneborn）实验室自己当老板后，John R. Preer Jr. 又通过电子显微镜进一步观察这些阳性粒子：细菌样的大小和形状、以及其内带有鞭毛和噬菌体样颗粒，甚至还看到了环状 DNA。最后 John R. Preer Jr. 从草履虫细胞中分离出来了这些粒子，各种方法（包括生物化学的及当时的分子生物学的方法）证明这些粒子确实是放毒的 kappa 粒子。时间到了1970年代初，John R. Preer Jr. 的博士生 Kung 对分离出的 kappa 粒子的呼吸作用和其他生化特性所做的研究毫无疑问地证明，kappa 粒子最初是一种很久以前入侵草履虫的自由生物体，现在已经成为一种共生体，完全依赖于宿主生存。事实上，当研究草履虫的线粒体遗传学时，同样的解释也适用于线粒体。 后来索恩本（T.M.Sonneborn）告诉他曾经的学生 John R. Preer Jr.，他最终被 Kung 的工作说服，认为 kappa 粒子是一种共生体，这结局就是细胞质基因理论已经死了。过了很久以后，在1976年7月28日索恩本（T.M.Sonneborn）给 John R. Preer Jr. 的一封信中，索恩本（T.M.Sonneborn）正式宣告细胞质基因理论已经死亡。他写道：“我如此执着于一个宠物的想法真是太糟糕了。那是我的思想和心灵之间的考验，花了一段时间才让思想获胜，让心灵接受。不近人情的科学客观性是严格自律所追求的目标；我们不是天生就有的”（it was awful of me to be so attached to a pet idea. That was an ordeal between my mind and my heart and it took a while for the mind to win and the heart to accept. Impersonal scientific objectivity is a goal to be sought by hard self-discipline; we are not born with it）【注 20】。在构造细胞质基因理论（plasmagene theory）这个问题上，命运不济，壮志未酬，索恩本（T.M.Sonneborn）最终还是失败了。 今天我们知道，构造细胞质基因理论（plasmagene theory）所依据的许多现象被证明涉及特殊机制。kappa 粒子原来是一个共生体。而所谓的 cortex 遗传，它源于先前存在的草履虫细胞表面结构，为草履虫表面的新结构提供了模板。对索恩本（T.M.Sonneborn）血清型的进一步研究导致抗原蛋白的分离，并最终导致其基因的分子生物学。显然，血清型的细胞质遗传是由于蛋白质合成中竞争反应的特殊情况----- 一种基因调控机制，导致了稳定性和所谓的细胞质遗传，这与 Delbruck (1948) 所提出的非常相似。Spiegelman 在酵母适应性酶方面的工作遭遇了同样的命运（Novick 和 Weiner 1957；Spiegelman 1958）【注 20】。上述这些发现足以导致细胞质基因理论（plasmagene theory）的消亡。尽管细胞质基因理论（plasmagene theory）已经终结，但在草履虫中发现了孟德尔遗传学许多无法解释的例外情况。不仅草履虫生活周期的变化无法解释，而且显示细胞质遗传的许多其他特征也无法解释【注 20】。 对像索恩本（T.M.Sonneborn）这样的科学家，承认自己曾经提出的宏大理论巳经死亡，这真是残酷的。他本可以亲口而不是亲笔告诉 John R. Preer Jr. 的，因为 John R. Preer Jr. 在1969年重返印第安那大学担任教授，昔日的师生又成为同事了。在索恩本（T.M.Sonneborn）本人于1976年亲笔承认细胞质基因理论（plasmagene theory）已经终结之后的5年不到，索恩本（T.M.Sonneborn）的生命也走到了终点，索恩本（T.M.Sonneborn）病逝于1981年1月26日，享年75岁半多一点。 在1945年至1965年期间，是草履虫遗传学的鼎盛时期。在当时所有的大学普通遗传学教科书都有一个关于草履虫的部分。1951年出版的教科书《The Genetics of Micromganisms》 (Catcheside) 有一整章是关于原生动物遗传学的（几乎都是关于草履虫的）。然而时间到了1990年代中期，可以发现绝大多数为美国大学生编写的遗传学教科书中，有关草履虫的细胞质遗传学内容已经纷纷被下架了。例如 Griffiths 等编的《An Introduction to Genetic Analysis》(1993)和 Russell 的《Fundamentals of Genetics》(1994) 完全没有提及草履虫。只有 Klug 和 Cummings 的《Concepts of Genetics》(1994)和 Robert H. Tamarin 的《An Introduction to Genetic Analysis》(1994) 等介绍了草履虫的一些发现。在当时最受欢迎的一本教科书，Lewin 的《Genes V》(1994) 仅仅有一处提到了草履虫【注 24】。 那么到了21世纪的时候，草履虫细胞质遗传学这部分内容的教科书编写是不是变得好了一些呢？答案正相反，今天的美国遗传学教科书已经将草履虫细胞质遗传学部分悉数全部删除掉了。为了确证这一点，在2022年圣诞节放假前，我去了一趟学校的图书馆，我随机查验5本21世纪出版的遗传学教科书，是的，草履虫部分全部被删除，包括在1990年代还保留有草履虫内容的 Klug 和 Cummings 的《Concepts of Genetics》，在它的第10版（2006年）也全部删掉了草履虫部分。但是我在查验的第6本遗传学的时候，发现对草履虫的细胞质遗传学作了详尽的介绍，这本教科书就是 Robert H. Tamarin 编的《Principle of Genetics》（第7版）（2004年），这本教科书还附上了索恩本（T.M.Sonneborn） 的头像。我觉得非常奇怪，一查作者 Robert H. Tamarin 后才知道他在1960年代末至1970年代初在印第安那大学动物系攻读博士学位，研究的是哺乳动物的进化，Robert H. Tamarin 的博士论文导师不是索恩本（T.M.Sonneborn），但是索恩本（T.M.Sonneborn）是 Robert H. Tamarin 论文委员会的教授（在美国，每一个博士生都有由3至4位教授组成的论文委员会，博士生每年至少向论文委员会的教授报告一次，并听取教授们的意见）。但是 Robert H. Tamarin 的教科书已成绝版，因为他巳经退休，他编写的遗传学教科书已经成了绝版。为什么今天的教科书纷纷下架草履虫的细胞质遗传的内容呢？第一个原因是，遗传学的发展产生了比草履虫更多、更重要的内容；第二个原因是，草履虫细胞的 kappa 粒子是草履虫细胞特有的，其它生物或者细胞不具有，并且 kappa 粒子也不是草履虫细胞生存所必需的，重要性较低；第三，草履虫真是太奇怪了，在草履虫中发生的任何事情都与其它生物体中发生的事情无关，草履虫的研究结果不具备普适价值【注 24】。另外，细胞质遗传这个术语在今天已经逐渐被“非孟德尔遗传”（non-mendelian inheritance）、或者“细胞核外遗传”（extranuclear inheritance 或者 extrachromosomal inheritance）、或者“细胞器遗传”（organelle inheritance）所取代，甚至于直接使用“线粒体遗传”，“叶绿体遗传”，等等。 想象一下，如果索恩本（T.M.Sonneborn） 能活到1990年代，他的内心会有什么样的感慨呢？要知道索恩本（T.M.Sonneborn）曾经被“一个基因一个酶”的发现者 Beadle 提名为诺贝尔奖候选人。Beadle 在一开始是反对 TS 的细胞质基因理论（plasmagene theory）的，但是当他于1958年与 Tatum 一起获得诺贝尔医学奖后，Beadle 改变了他自己的主意，他主动找到 D. L. Nanney，告诉他，他准备提名索恩本（T.M.Sonneborn）为诺贝尔医学奖候选人，希望 D. L. Nanney 帮他写提名的文件【注 3】。我想如果索恩本（T.M.Sonneborn）看到当年他自己已经上了教科书的火热的成就竟然从教科书中被拿掉了，内心会是何等熬煎熬呀【注 30】！至今为止，细胞质方向的遗传学成果没有一个入住诺贝尔奖的，我认为将来也不会。因为从分子水平看，相对比于细胞核基因的遗传，细胞质方向的遗传学并没有任何例外；说明一下，索恩本（T.M.Sonneborn）最喜欢 Bateson 的一句名言、并且经常告诫他的学生：珍惜你的例外（treasure your exceptions）。 当年索恩本（T.M.Sonneborn）是多么风光呀！他的头顶上至少有两顶院士的帽子，另外除了担任过美国遗传学会主席（GSA，Genetics Society of America），还担任过美国博物学家协会主席（American Society of Naturalists），以及美国生物学会主席（American Institute of Biological Societies）。索恩本（T.M.Sonneborn）在布卢明顿的印第安那大学的实验室成为了全世界研究纤毛虫的“麦加圣地”，既使你不是从事纤毛虫的遗传学研究，但是你从当年的遗传学教科书中也一定知道了索恩本（T.M.Sonneborn）和他的工作；1960年代美国岀版的一本在当时的生物系本科生中用得最多的一本教科书《General Genetics》【注 31】，其中摩尔根的名字出现了9次，索恩本（T.M.Sonneborn）的名字出现了8次，H. J. 缪勒的名字岀现了5次（通过该书的书末索引统计得到）。如果索恩本（T.M.Sonneborn）活到了1990年代、甚至于更长，他肯定会看到他开创的草履虫遗传学成就一一从遗传学教科书下被下架了，想象一下，他的内心会有什么样的感受。他从前的学生、后来又与他共事的 John R. Preer Jr. 院士谈到这一点的时候，也是不是不胜唏嘘！【注 20】【注 24】。 刚才提到草履虫遗传学的鼎盛时期是1945年至1965年，为什么1965年后草履虫的遗传学逐渐地衰落了呢？因为一种新的纤毛虫门的模式生物诞生了，它就是单细胞原生动物四膜虫，四膜虫遗传学的开创者是前面提到的索恩本（T.M.Sonneborn）的从前博士生 D. L. Nanney。四膜虫与草履虫在细胞结构非常相似。但是草履虫非常难培养，它必须只能在以细菌为食物来源的培养基中培养；但是四膜虫非常容易培养，普通细菌培养基中的蛋白胨溶液（protease peptone）就足以满足四膜虫的生活了【注 24】。这些研究四膜虫的遗传学家在当时应用分子杂交的方法（分子杂交也正好是诞生于1960年代中）将目标盯在它的大核和小核的核酸结构上，最后导致了一个诺贝尔奖的诞生——- 端粒分子结构的发现（本诺奖系列博文之十二专门介绍了端粒的发现）。 关于索恩本（T.M.Sonneborn）的介绍，我想可以结束了。其实当年印第安那大学的佩恩（Fernandus Payne）院长不止发现了上述这几位世界级的学者，由于还有好几位不是遗传学家，而只是植物学家和动物学家，我并不熟悉他们的专业，但是我知道他们是博士毕业后被佩恩（Fernandus Payne）院长招聘到了印第安那大学，最后在印第安那大学做岀来了日后成为美国国家科学院院士的科研成就。这才是佩恩（Fernandus Payne）院长具有火眼金星识人才的本事。  印第安那大学佩恩（Fernandus Payne）院长。在1930年代的大萧条时期，全美各地都是缺钱。而科学研究是最耗金钱的，佩恩完全退出了科学研究，一心一意专为行政管理，特别在如何为学校𨒂揽英才上下功夫【注 3】。有人可能会认为，仅仅以佩恩（Fernandus Payne）当年引进的卢里亚（Luria）和 TS 为例，卢里亚在印第安那大学做岀来了诺贝尔奖级别的科学发现，创立了细菌和病毒（噬菌体）遗传学，当然最终获得了诺贝尔奖，因此当年佩恩将卢里亚引进印第安那大学是正确的；但是由于索恩本（T.M.Sonneborn）的细胞质基因理论最终被抛弃了，草履虫 kappa 粒子的遗传学内容今天也从教科书中完全下线了，因此当年佩恩引进 索恩本是不是算不成功呢？我认为这种说法是完全错误的。我要说的是，索恩本的细胞质基因理论的确是被抛弃了，但是草履虫 kappa 粒子的遗传表现出细胞质的特性。这是真实存在的，没有任何假。kappa 粒子的遗传只是存在于草履虫中的特例，没有普适价值，但是 kappa 粒子的细胞质遗传是真实存在的，没有任何假。当年索恩本（T.M.Sonneborn）借这个研究进入美国国家科学院院士的行列，是完全没有任何问题的。另外，投资基础科学研究，绝对不能有任何功利色彩，不能要求投资一个就要岀一个诺贝尔奖得主，这是绝对不可能的。今天美国国家科学院院士大约有2400人，海外院士约500人，难道他们的研究成果都上了教科书？要知道，当下不到3000人的美国国家科学院院士中，也仅仅只有190位诺贝尔奖得主，百分比是不是很低呢！(照片来源：https://blogs./bicentennialblogs/2019/01/03/the-early-days-of-the-iu-graduate-school/) DNA 双螺旋结构的发现者、芝加哥大学本科毕业后来到印第安那大学读博士的沃森对佩恩（Fernandus Payne）行政管理才华赞口不绝，尽管佩恩在遗传学研究中没有什么地位。沃森在2007年出版的他人生中的最后一本书、也是回顾他一生的回忆录中透露的【注 15】，这所位于美国中西部地区的“省级”大学一直是在昏睡着，直到1937年 Herman B. Wells 担任这所大学的校长，这位岁时年仅35岁的大学校长开始对这所大学进行改造了，一方面利用联邦政府的反大萧条基金对学校的硬件进行了翻修，另一方面启用并重用了佩恩（Fernandus Payne）。从此以后，佩恩当时大肆招聘了一批有点名气的、名气不大的、更多是还没有名气的生物学家进入印第安那大学当教授【注 15】。我这里必须特别地提一下，沃森晚年的回忆录《不要烦人：科学生涯经验谈》（Avoid Boring People: Lessons from a Life in Science）比他的那本最著名的《双螺旋》还要精彩，对于年轻的研究生，这应该成为一本必读的书，因为沃森谈到研究生如何选择导师及如何做研究的宝贵经验【注 15】。 刚才提到沃森本科毕业于芝加哥大学，这相当于中国的复旦大学。那你一定会好奇，沃森本科毕业后，怎么选择了一个美国中西部的省级大学去读博士呢？沃森本科成绩是不是太差呢？绝对不是，沃森的本科毕业时19岁还不到，他还是提前一年毕业的。沃森毕业时，被选为 Phi Beta Kappa 会员，这必须是优秀本科毕业生才能加入的。沃森本科是以全优生毕业的。 据沃森回忆【注 15】，他本科毕业申请研究生院时，申请了三所大学，第一所是加州理工学院，经过摩尔根调教以后，它遗传学相当厉害，而且大化学家鲍林也正在这所大学；第二所是哈佛大学，作为优秀的本科生毕业生，没有理由不申请哈佛的研究生院，因为哈佛就是哈佛（这是沃森回忆录中的原话）；第三所大学就是印第安那大学研究生院，申请这所大学一开始并没有在沃森的菜单上，这是沃森在芝加哥大学生物学系的教授竭力向他推荐的，沃森的生物学教授告诉他，印第安那大学现在岀了好几位杰出的遗传学家，建议沃森申请该校的研究生院。沃森回忆，他当时并不知道卢里亚（Luria）和索恩本（T.M.Sonneborn），尽管这两位在当时已经进入了世界顶级遗传学家的行列，但是沃森确实知道 H. J. 缪勒，因为在前一年、即1946年 H. J. 缪勒获得了诺贝尔医学奖。现在看到了吧，如果中西部的“省级”大学在某个学科上也有一流的学科/学者，一流大学的优秀本科生也会前往读研究生。最后的结果是，加州理工学院向沃森送岀的是拒绝信，哈佛大学发岀的是同意接受沃森来哈佛研究生院、但是生活费与学费自理（这相当于自费研究生）（这里要说明一下，在这种情况下，中国父母就是砸锅卖铁也会要让自己的子女上哈佛，但是美国的父母绝对不会这样做），只有印第安那大学研究生院给了沃森全额奖学金（免学费，且每月还有相当于75美元，全年900美元的生活津贴）【注 15】。结局当然就是沃森来到了印第安那大学的研究生院。沃森在回忆录中对哈佛没有给予他全额奖学金，并没有感到什么失望，因为这所大学当时没有一个人知道基因，根本比不上俺的印第安那大学，沃森不忘记在回忆录中调侃一下哈佛【注 15】。  上图显示佩恩（Fernandus Payne）院长发给沃森的录取通知书并有佩恩的亲笔签名，录取信表明沃森每年可获得900美元生活补助金。信的下部分是佩恩（Fernandus Payne）院长的手写，明确警告沃森，如果沃森未来继续对鸟类学感兴趣（沃森本科学习的主要兴趣点是鸟类学），那可能得另外找一个地方【注 15】。 沃森到达印第安那大学报到的第二天，就开始为即将到来的新学期开始选课了。沃森注册的第一门课就是 H. J. 缪勒的“高等遗传学 ——- 突变与基因”，H. J. 缪勒在这门课中指定的必读书是 Waddington 于1939年岀版的专著《现代遗传学导论》（Introduction to Modern Genetics），这不是一本教科书，这是一本有关遗传的理论性著作，Waddington 在这本书中第一次创造了一个新的术语，epigenetic process（epigenetic constitution，epigenetic character）以及 epigenotype，Waddington 试图用它来阐述发育与基因的关系；这与今天在分子遗传学中的 epigenetics 的含义完全不一样，今天的 epigenetics 是借用了 Waddington 的术语重新定义岀来的。佩恩（Fernandus Payne）还敦促沃森尽可能早点去选索恩本（T.M.Sonneborn）的《微生物遗传学》，因为索恩本（T.M.Sonneborn）当时是原生动物学领域冉冉升起的一个年轻的明星。但是那个学期索恩本（T.M.Sonneborn）只教初等遗传学，所以沃森另选了卢里亚（Luria）的病毒（噬菌体）的课。沃森当时还注册了一门高等微积分的课，动物学系的教授不大理解为什么沃森要选这门课；沃森当时的想法是，如果不学高等微积分，就不可能有勇气进一步学习物理学，而不学物理学，那你就缺乏一种研究基因的强有力的方式，这足以可以看岀薛定谔的《生命是什么》这本书在当年对年轻学子所造成的影响有多么的大【注 15】。 沃森对 H. J. 缪勒的果蝇实验课感觉不好，混乱不堪、且越来越复杂的基因杂交实验，而实验结果看起来是晦涩难懂，沃森认为，作为模式生物的果蝇，它的好日子结束了。我必须指岀，沃森的这个观点并不完全准确，当分子遗传学成为主流的时候，果蝇又重新翻身了【注 15】。 卢里亚（Luria）的病毒（噬菌体）课让沃森特别兴奋。这样沃森面临一个选择谁成为他的博士论文指导教授的难题了。在美国，研究生入学前并没有指定导师，选定导师是在研究生入学后，美国培养研究生的模式是按照商业化运作，导师是商品，研究生是顾客，如果研究生选择了一个商品（导师）后，感觉不满意，他还可以换商品（导师）。显然，沃森已经将 H. J. 缪勒排除在外了。那么剩下的就是在索恩本（T.M.Sonneborn）和卢里亚（Luria）之间作选择了。据沃森回忆【注 15】，当年印第安那大学生命科学学院最吸引学生的教授不是 H. J. 缪勒，也不是卢里亚（Luria），而是索恩本（T.M.Sonneborn）。索恩本（T.M.Sonneborn）带给学生的热情就像草履虫细胞的 kappa 粒子一样具有强大的传染性。全美各地的许多优秀的学生都因为草履虫含有的 kappa 粒子而来到了印第安那大学。与索恩本（T.M.Sonneborn）相比，H. J. 缪勒和卢里亚（Luria）吸引的研究生实在是太少了。当时，索恩本（T.M.Sonneborn）每周五晩上都要在他家中举行研讨会，据说，这个研讨会被认定为索恩本（T.M.Sonneborn）实验室的精神中心【注 3】。一开始，沃森也参加了研讨会，可是没多久，沃森意识到，要追寻基因的本质，草履虫根本无法匹敌噬菌体（I, however, could see no way for paramecia to compete with phages in pursuit of the fundamental nature of the gene.）；一天沃森告诉索恩本（T.M.Sonneborn），他将选择卢里亚做他的博士论文指导教授，索恩本（T.M.Sonneborn）非常和蔼，没有任何吃醋的表情，并且告诉沃森，你尽可以想来就来【注 15】。据索恩本（T.M.Sonneborn）当年的研究生 D. L. Nanney 回忆【注 3】，沃森每个星期五晚间定期去索恩本（T.M.Sonneborn）家参加研讨会至少有两年，既使在他跟随卢里亚（Luria）做博士论文很久之后。美国的这种学术氛围以及师生间的关系，值得我们学习，沃森定期去索恩本（T.M.Sonneborn）家参加与他的专业无关的研讨会，索恩本（T.M.Sonneborn）没有意见，卢里亚（Luria）也没有意见呀！这事能够发生在我们的大学和研究所吗？不过话又说回来，在今天美国的高校和研究所，沃森的这种做法，或许也不存在了。 1991年2月6日，沃森的老师卢里亚（Luria）去世，沃森应《自然》之邀为卢里亚（Luria）写悼文。沃森在悼文中写道，“卢里亚后来与约翰·肯德鲁安排我去卡文迪许实验室，在那里我将见到弗朗西斯·克里克，这是他对学生未来成就的典型奉献。”（It was typical of his devotion to his students' future success that he later arranged with John Kendrew for me to go to the Cavendish Laboratory where I was to meet Francis Crick.），沃森借此表达了对当年老师栽培的感激之情【注 32】，沃森随后在剑桥所发生的故事已经详细记录在他的名著《双螺旋》一书中。卢里亚（Luria）从青年时代开始，一直就是一个左派人士，他自称社会主义者，始终站在工人阶级一边。在越南战争时期，卢里亚（Luria）是一位坚定的反战者，随着越战的进行，卢里亚（Luria）的反战行动变得越来越突出，他拒绝支付其所得税中与越战有关的部分。1990年代初，当人类基因组计划刚刚开始的时候，卢里亚（Luria）他担心社会对人类基因数据的处理，人类基因组计划将大大加快这些数据的积累。基因定义的下层阶级的可能性让他感到不安【注 32】。 当然你可能也想知道沃森的老师卢里亚（Luria）是如何看待他的学生的，1984年卢里亚（Luria）岀版了他的自传《A Slot Machine, A Broken Test Tube》（吃角子老虎机和打碎的试管）【注 14】，在这本书中，卢里亚（Luria）有几处对他的学生沃森的评价。卢里亚（Luria）说，沃森是他的第一个研究生，也是最成功的一个学生。最让卢里亚（Luria）感动的是，沃森在1965年岀版的享誉世界的名著《基因的分子生物学》（第一版）的题献给了卢里亚；不过到了岀第三版，沃森已经同 Betty 结婚了，所以题献就将卢里亚（Luria）下架了，换上了他的太太。当然卢里亚（Luria）也对沃森的《双螺旋》一书给出了很高的评价。不过卢里亚（Luria）在他回忆录中有一句评价沃森的话，我不知道是挖苦，还是调侃。这句话是在原书第42页，这句话是“沃森后来成为了一个精明的管理者（他现在是冷泉港实验室的负责人）和一个桀骜不驯的科学政治家。”{Watson later developed into a shrewd administrator (he is now head of the Cold Spring Harbor Laboratory) and a rambunctious statesman of science.}，我不知道这句话中的 rambunctious 应该翻译成“桀骜不驯的”，还是“粗暴的”【注 14】。据说，沃森在冷泉港实验室任主任的时候，有时候是有一些脾气的。 卢里亚（Luria）在1950年离开印第安那大学可能是由于某种政治原因，在1948年的大选中，卢里亚（Luria）帮助进步党竞选以及帮助印第安那大学的工人组织成立工会，进步党是极左的左派组织，这两件引起了印第安那大学的管理阶层不高兴了，尽管佩恩（Fernandus Payne）并没有表示什么看法。由此，卢里亚决定离开印第安那大学【注 14】。 以上就是在1940年代至1950年代早期，发生在印第安那大学的生命科学如何在短短10年的时间内一跃成为美国生物学研究的重镇，特别是它的遗传学专业。实现这个目标其实很简单，就是抢人才。问题是抢什么样的人才，印第安那大学的佩恩（Fernandus Payne）主要抢这样的人才：受过很好的学术训练、还没有成名但是渴望岀名、渴望岀成果的年轻人，一个国家科学的未来就在于多多地发现这样的人才。卢里亚（Luria）和索恩本（T.M.Sonneborn）等等就是这样被引进到了印第安那大学的，之后才一举成名的。1930年代正是大萧条时期，当时还在霍普金斯大学做实验助理的索恩本（T.M.Sonneborn）几年都没有加薪，然而家庭人口在增加，生活总是捉襟见肘，但索恩本（T.M.Sonneborn）依然坚守他自己的学术信念，这样的人才不引进，又引进什么样的人才呢？引进院士级别的人才其实并不是佩恩（Fernandus Payne）院长的首要目标，因为一般而言，一个人成为院士后，就已经表明他巳经到达其学术高峰了，未来很难再有大的学术成果了。但是还末成名的年轻人却不一样。总之，希望我在这里讲的故事，能对这个问题感兴趣的人带来些许的启发。 在结束本博文前，我想把我国老一辈遗传学家赵保国先生1950年代初在印第安那大学 TS 实验室读博士的情况介绍如下，这也可作为中国遗传学史资料的一部分。下面的内容均来自索恩本（T.M.Sonneborn）的博士生 D. L. Nanney 院士在晚年的的回忆【注 3】，Nanney 院士应该是赵保国的师兄。  上图从左自右为：David L. Nanney、Dick Siegel、吉姆·沃森、和赵保国【注 3】。当年的中国一位留学生与后来的 DNA 之父在一起的照片，难得。照片中的4人，只有沃森是卢里亚（Luria）的博士生，其它三位都是索恩本（T.M.Sonneborn）的博士生，其中 David L. Nanney 毕业之后又开发出了一个新的模式生物，四膜虫。这张照片应该摄于1950年年中以前，因为1950年沃森离开了印第安那大学，前往欧洲去了。 下面提到的赵保国先生当年在印第安那大学索恩本（T.M.Sonneborn）读博士的情况均来自赵保国先生的师兄、D. L. Nanney 院士的晚年回忆录【注 3】，因此下面不再列举文献的岀处了。 1. 1948年秋天，索恩本（T.M.Sonneborn）实验室突然爆满。有 Richard W. Siegel、Henry M. Butzel、Paul David Skaar 和 Myron Levine。甚至还有一名中国学生 Pao Kuo Chao 与英语、美国食物和一种不同的学术等级制度（different kind of academic hierarchy）作斗争。Nanney 院士在晩年的这篇回忆录中的 Pao Kuo Chao 就是赵保国先生。确实，任何一个刚刚来美的中国留学生，英语与美国的食物是一个巨大的挑战。至于 Nanney 院士所提到的“学术等级制度”，我以为这是指当年的遗传学界大佬们一个劲地反对索恩本（T.M.Sonneborn）的细胞质基因理论（plasmagene theory），学术界内部的不同意见与什么“学术等级制度”无关。事实上，索恩本由此获得了院士以及美国遗传学会（GSA，Genetics Society of America）头衔，不仅如此，按照 H. J. 缪勒1950年代初期的指导的博士生卡尔逊的回忆【注 7】，索恩本在1950年代初期与 H. J. 缪勒一起或者单独获得了大笔的研究经费，没有研究经费，我以为这是指当年的遗传学界大佬们一个劲地反对索恩本的实验室能在当时异常兴隆吗？Nanney 院士爱师心切，对当年反对细胞质基因理论的 H. J. 缪勒和 Altenburg 等人极为反感，充满“怨妇”情绪。 2. 吉姆·沃森的母亲是一个虔诚的天主教徒，但他的不可知论者的父亲会在周日上午带他去观鸟，以避免做弥撒。赵保国（P. K. Chao）在中国的一个长老会大院里长大，但他在布卢明顿似乎不遵守任何形式的宗教活动。他的文化联系的持久性体现在他的婚姻上，在他完成博士学业后，他在芝加哥的兄弟为他挑选了一位新娘并安排了婚礼。Nanney 院士是一位非常虔诚的新教徒，每周必去教堂，但是他对赵保囯不参加教会活动，感到困惑。 3. 赵保国（P. K. Chao）的研究项目是一个将偶然的愿望转变为程序的例子（an example of the transformation of a casual wish into a program）。John Preer 在显微镜下看到了 “毒伤型”草履虫的细胞质中存在可见的 Feulgen 阳性颗粒。一个星期五的晚上，索恩本（T.M.Sonneborn）想：“我想知道一个细胞中有多少 kappa 粒子，以及 K 基因杂合子和纯合子细胞中的数目是否不同”。因此赵保国的一项任务就是去数 kappa 粒子的数量。这必须使用 油浸的透镜和带有光栅刻线的载玻片来进行计数。每个细胞有几百个 kappa 粒子，它们往往被掩盖在细胞核后面，在最好的情况下，这也将是一项艰巨的任务，但赵保国毫无怨言地开始了这个计数项目。他曾在一些细胞中数过 kappa 粒子，但是每当赵保国去数 kappa 粒子的时候，最后因为他出现了恶心和痛苦的头痛。这影响了他的硏究进展。有人给他提供了一瓶威士忌，放在他的办公桌里，希望这能帮助他。 这真是一件很奇怪的事情。有一天，索恩本实验室的技术员 Ruth Dippell 问赵保国（P. K.）是否可以看一下他的一张玻片，Ruth 以为染色的质量可能是他问题的一部分。她终于发现，原来赵保国（P. K.）不知道如何使用双目显微镜。他在中国能接触到的所有显微镜都是单目显微镜。他不知道必须调整其中一个目镜以提供适当的双眼视觉。他基本上一直在用一只眼睛做 kappa 计数，同时徒劳地试图在另一个调整不好的镜片中看东西。一旦他学会正确使用显微镜，他的头痛就消失了，而且他很快完成了计数。K 基因纯合子草履虫的 kappa 颗粒数量是杂合子草履虫的两倍。 4. 这种简单的基因剂量反应（KK vs Kk）表明，草履虫或许提供了一些 kappa 繁殖所必需的物质，并且 KK 动物可以支持两倍于 Kk 动物的颗粒。这个结果并不特别令人吃惊，但赵保国（P. K.）还提到了另一个相当出乎意料的观察结果。由于 variety 4 草履虫的结合对（conjugating pairs）由一个 VII 型细胞和一个 VIII 型细胞组成，并产生 VII 型和 VIII 型的接合后体克隆（exconjugant clones），当然人们还可以询问细胞的交配类型是否与它们维持的 kappa 粒子数量有任何关系。赵保国（P. K.）的结果表明了肯定的答案。事实上，VII 型 KK 纯合子的 kappa 颗粒几乎是 VIII 型 KK 细胞的两倍。VII 型杂合子的 kappa 粒子数量是 VIII 型杂合子的两倍。 赵保国先生的这个工作非常有意思，这个工作确实让我们知道 VII 交配型细胞的 K 基因数量是 VIII 交配型细胞的两倍，两种交配类型细胞之间的本质区别在于，“奇数”交配类型（“odd”mating type）的“某物”（something）是“偶数”交配型细胞（“even”mating type）的两倍，并且这种数量上的差异在某种程度上解释了不同交配类型的表达（in some way the expression of alternative mating types）。 赵保国先生的这个工作发表在1953年《美国国家科学院院刊》上【注 33】。赵保国先生在索恩本（T.M.Sonneborn）实验室完成博士学位论文后，随即回到祖国怀抱，投身于当时轰轰烈烈的社会主义建设。赵保国先生回国后的故事，我们可能要去问一下冯永康老师了。 完毕于 2022年12月28日 4:55 PM（美东时间） #参考资料和注释# 【注 1】D L Nanney. EPIGENETIC CONTROL SYSTEMS, Proc Natl Acad Sci U S A, 1958 Jul 15;44(7):712-7. doi: 10.1073/pnas.44.7.712. 【注 2】Roberto Bonasio, Shengjiang Tu, Danny Reinberg. Molecular signals of epigenetic states, Science, 2010 Oct 29;330(6004):612-6. doi: 10.1126/science.1191078. 【注3】Dr. David Ledbetter Nanney Autobiographic Essays. Candide in Academe Meets Tracy Agonistes: A Memoir of the Morning of Molecular Biology: Coming of Age in Bloomington - 1946-1951(Draft of March 23, 2004) https://www.life./nanney/autobiography/candide.html 【注 4】Mary Roach. Bonk: The Curious Coupling of Science and Sex. W. W. Norton & Company, first published March 17th 2008; Total 319 pages.   【注 5】正解局.德国8名顶尖科学家跳槽中国：都是极端动保组织逼的？2022-12-07 https://mp.weixin.qq.com/s/hDvhdC8TQvInjfi8ufH6bw 【注 6】Elof Axel Carlson. How fruit flies came to launch the chromosome theory of heredity, Mutat Res., 2013 Jul-Sep;753(1):1-6. doi: 10.1016/j.mrrev.2013.03.001. Epub 2013 Apr 11. 【注 7】Elof Axel Carlson. Genes, radiation, and society: The life and work of H.J. Muller, Publisher: Ithaca, N.Y., and London: Cornell University Press, 1981. Pp. 457. 此书的中文版于1999年5月由上海东方岀版中心岀版，易凡翻译。 【注 8】Jan Sapp. Beyond the Gene: Cytoplasmic Inheritance and the Struggle for Authority in Genetics, Oxford University Press; 1st edition, 8vo, pp. xvi, 266, May 14, 1987 【注 9】Milislav Demerec. https://en./wiki/Milislav_Demerec 【注 10】T. Caspersson. Award ceremony speech (1946).https://www./prizes/medicine/1946/ceremony-speech/ Hermann J. Muller. The Production of Mutations (Nobel Lecture), December 12, 1946 https://www./prizes/medicine/1946/muller/lecture/ 【注 11】 Michel Morange. The Historiography of Molecular Biology. Part of the Historiographies of Science book series (HISTSC,volume 1) , M. Dietrich et al. (eds). First Online: 01 June 2018 https:///10.1007/978-3-319-74456-8_11-1 【注 12】 Gunther S. Stent, Molecular Genetics: An Introductory Narrative. Published By W. H. Freeman and Company, 1971. 这本1970年代著名的《分子遗传学》一书的作者 是美国科学院院士，细菌噬菌体学派的参与者与见证者。他和 Cairns, Watson 一起合编了一本见证“噬菌体和分子生物学起源”的历史名著。Gunther S. Stent 的这本1970年代的《分子遗传学》名著，在1978年由“科学岀版社”岀版了中译，杨纪柯等译校。  分子遗传学, (美) G.S.斯坦特著, 中国科学院遗传研究所《分子遗传学》翻译小组, 杨纪柯等译校, 科学出版社 1978年 第1版 当笔者第一次读到 Stent 的这本《分子遗传学》时，它就成了笔者最喜欢的教科书（没有之一）。教科书最重要的是本学科知识的介绍，一般来说要在一个学期或者二个学期内讲完本学科上百年甚至数百年的成就。但是国外教科书与国内教科书相比，有一个重大的不同，除了介绍知识之外，国外教科书还注重本学科当中的最重要的“科学发现过程”。Stent 的这本1970年的《分子遗传学》完全是以其“科学发现过程”为指导思想写成的，阅读当中，不但学到了知识，还领略了其中每一个科学发现之美。 【注 13】Jonathan Eisen. The origin of Mutants Revisited.https://phylogenomics.files./2014/05/term-paer-doudna-class.pdf这是哈佛本科生在1989年生物学专题课上的学期论文。这个学期论文就是评论 Cairns 在1988年《自然》上论文（J. Cairns , J. Overbaugh, S. Miller. The origin of mutants. Nature. 1988 Sep 8;335(6186):142-5. doi: 10.1038/335142a0.）。要能很好地评论 Cairns 1988年《自然》上的论文，那你必须完全弄明白“波动实验”，这两者是有深刻联系的。这个哈佛教授对这位本科生的这篇学期论文评价很高，给了一个 A 的成绩（见最后一页教授手写的批语）。哈佛本科生在本科学习阶段就要读一流期刊上最新的研究论文，中国的学生呢？当年这个优秀学期论文的本科生现在已经是加州大学（Davis）的微生物学教授。 【注 14】S. E. Luria, A Slot Machine, A Broken Test Tube: An Autobiography. Harper & Row, Publishers, New York, 1984。本书的中译本于1999年由青岛出版社出版，中文版书名改为《熊掌与魚：一位诺贝尔奖得主的精神历程》，收于青岛出版社的《柳叶刀译丛》中。 【注 15】James D. Watson. Avoid Boring People: Lessons from a Life in Science, Illustrated. 347 pp. Published by Alfred A. Knopf. 本书的中译本于2011年由湖南科学技术出版社出版，中文版书名改为《不要烦人：科学生涯经验谈》，王祖哲 译。 【注 16】Frank N. Young. Fernandus Payne, Educator and Scientist, Indiana Academy of Science, Vol. 96, page 361-365 (1987). 【注 17】T. H. Morgan. Genetics and the Physiology of Development. The American Naturalist, Vol. 60, No. 671 (Nov. - Dec., 1926), pp. 489-515 【注 18】Michel Morange . What history tells us IV. Ciliates as models . . . of what? J Biosci., 2006, 31(1):27-30. doi: 10.1007/BF02705232. 【注 19】T M Sonneborn. Sex, Sex Inheritance and Sex Determination in Paramecium Aurelia, Proc Natl Acad Sci U S A, 1937 Jul;23(7):378-85. doi: 10.1073/pnas.23.7.378. 【注 20】John R Preer Jr. Sonneborn and the cytoplasm, Genetics, 2006 Mar;172(3):1373-7. doi: 10.1093/genetics/172.3.1373. 【注 21】T M Sonneborn. Gene and Cytoplasm: I. The Determination and Inheritance of the Killer Character in Variety 4 of Paramecium Aurelia, Proc Natl Acad Sci U S A, 1943 Dec;29(11):329-38. doi: 10.1073/pnas.29.11.329. 【注 22】T M Sonneborn. Gene and Cytoplasm: II. The Bearing of the Determination and Inheritance of Characters in Paramecium Aurelia on the Problems of Cytoplasmic Inheritance, Pneumococcus Transformations, Mutations and Development, Proc Natl Acad Sci U S A, 1943 Dec;29(11):338-43. doi: 10.1073/pnas.29.11.338. 【注 23】斯纳司塔德(D. Peter Snustad), 西蒙斯（Michael J.Simmons）. 遗传学原理{Principles of Genetics(Third Edition)},赵寿元、乔守怡、吴超群译, 高等教育出版社, 2011年4月1日 【注 24】J R Preer Jr. Whatever happened to paramecium genetics? Genetics, 1997 Feb;145(2):217-25. doi: 10.1093/genetics/145.2.217. 【注 25】SONNEBORN T. M., Experimental control of the concentration of cytoplasmic genetic factors in Paramecium. Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 1946, 11: 236-255. 【注 26】T M SONNEBORN. Recent advances in the genetics of Paramecium and Euplotes, Adv Genet., 1947;1:263-358. doi: 10.1016/s0065-2660(08)60488-5. 【注 27】T M SONNEBORN. The cytoplasm in heredity, Heredity (Edinb), 1950 Apr;4(1):11-36. doi: 10.1038/hdy.1950.2. 【注 28】T. M. SONNEBORN. BEYOND THE GENE. American Scientist, JANUARY 1949, Vol. 37, No. 1, pp. 32-59 【注 29】H. J. MULLER. Thomas Hunt Morgan 1866-1945, SCIENCE. 3 May 1946, Vol 103, Issue 2679, pp. 550-551 【注 30】我一直有一个研究近代科学史的想法，以经典遗传学为例，我们可以比较从世界上第一本遗传学教科书到最近的遗传学教科书中，经典遗传学的内容是如何随着遗传学的发展而演变的？那些内容被保留下来？那些内容被淘汰了？淘汰的内容为什么会被淘汰？通过遗传学教科书的演变来研究遗传学史，不是很有趣吗？ 【注 31】Adrian M. Srb, Ray D. Owen, & Robert S. Edgar. General Genetics (2nd Edition), W. H. Freeman & Company; January 1, 1965 【注 32】James Watson. Salvador E. Luria (1912–1991), Nature, volume 350, page113, 14 March 1991 【注 33】P K Chao. Kappa Concentration per Cell in Relation to the Life Cycle, Genotype and Mating Type in Paramecium Aurelia, Variety 4, Proc Natl Acad Sci U S A, 1953 Feb;39(2):103-13. doi: 10.1073/pnas.39.2.103. |
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