【原】研究发现木犀草素联合运动的治疗方式通过调控神经炎症和自噬缓解AD小鼠的认知障碍

撰稿丨脑声常谈 左卿（笔名）

排版丨脑声常谈 编辑团队

许多研究发现神经炎症和自噬在神经退行性疾病的发病机制中存在相互作用。LPS诱导的神经炎症可通过ATG基因失调引起自噬损伤。自噬作为一种保守的分解代谢过程，可降解溶酶体中缺陷的蛋白质或细胞器并回收真核细胞中的重要成分，在正常情况下可表现出保护作用，而异常自噬可能导致细胞死亡。越来越多的证据表明，功能失调的自噬是AD（阿尔兹海默症）的重要诱因。研究表明，自噬参与AD发病机制的Aβ代谢、tau病理学、突触功能和线粒体功能障碍。因此，自噬和神经炎症有望用于AD的治疗。

木犀草素是（3,4,5,7-四羟基黄酮）是一种天然的黄酮类化合物，可发挥多种药理活性，如抗细胞凋亡、抗氧化和抗炎。研究发现，木犀草素可以逆转癫痫发作引起的记忆障碍，并抑制Sprague Dawley大鼠的氧化应激损伤，这些研究表明木犀草素在治疗AD引起的认知障碍方面具有巨大潜力。此外，运动在调节Aβ水平、炎症、神经营养因子合成和脑血流量方面起着至关重要的作用。因此，有理由相信木犀草素和运动联合疗法可能对AD引起的认知障碍有更好的保护作用。

2023年1月25日，首都医科大学北京康复医院神经康复科公维军课题组在Journal of Alzheimer’s Disease发文揭示了木犀草素联合运动的治疗方式通过调控神经炎症和自噬缓解AD小鼠的认知障碍。

首先，课题组将Aβ1-42 oligomers注射到海马双侧CA1分子层诱导AD小鼠模型，新物体识别测试结果显示：与对照组相比，该AD模型鼠对陌生物体和熟悉物体的分辨度显著减少，表现出认知障碍，而木犀草素显著缓解了此认知障碍，且木犀草素联合运动的治疗方案的这种缓解作用进一步增强。

图1|新物体识别测试结果

此外，免疫染色结果显示，与仅使用木犀草素和运动疗法相比，二者联合的治疗方式对AD模型鼠海马CA1、3CA3、DG脑区区和皮质的Aβ表达异常增加的抑制作用更强。这些结果表明：木犀草素联合运动的治疗方式能发挥出对AD更强的治疗效果。

图2|对Aβ的免疫染色结果

由于斑块中Aβ肽的积累与慢性过度炎症反应相关。因此，课题组采用免疫荧光染色法检测小鼠大脑皮层和海马脑区中星形胶质细胞（抗GFAP抗体）和小胶质细胞（抗Iba1抗体）的活性，结果显示：木犀草素联合运动的治疗方案显著减少了AD小鼠海马和大脑皮层中GFAP 和Iba1信号的表达，缓解了神经炎症。

图3|对小胶质细胞的免疫染色结果

自噬与炎症和神经退行性变密切相关。WB结果显示：与对照组相比，AD小鼠模型的海马和皮质中p- ULK1（ser757）和P62蛋白表达水平显著上调，LC3II/LC3I显著下调，而运动和木犀草素联合的治疗方式在一定程度上恢复了这些自噬蛋白的异常表达。

图4|海马和皮层的WB结果及分析

总的来说，本文主要通过行为学测试结合免疫染色和WB实验发现了木犀草素和运动联合治疗可能是通过减少神经炎症并增强自噬缓解Aβ1-42 oligomers诱导的认知损伤，暗示木犀草素和运动的联合治疗可能是预防和延缓AD记忆功能障碍的一种有效方式。

文章来源

DOI 10.3233/JAD-220904