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作者：段维佳 贾继东 原发性胆汁性胆管炎（PBC）是一种慢性胆汁淤积性疾病，最终可发展至肝纤维化及肝硬化。近年来，国内外对PBC发病机制、诊断及治疗研究取得了一定进展，现择要介绍如下。 一、PBC遗传易感性研究有待深化和向临床应用转化 PBC的发病机制尚未完全阐明，但目前认为可能是在遗传易感性的基础上，由于环境等外源性因素的作用，导致免疫耐受丧失，出现针对胆管上皮细胞的自身免疫反应，进而导致肝内胆汁淤积、肝纤维化及肝硬化。 遗传因素对于PBC的发病机制具有重要的影响。欧洲、日本及中国学者先后进行了PBC的全基因组关联研究（Genome Wide Association Studies，GWAS）。目前研究发现人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）Ⅱ类区域与PBC的遗传易感性最密切，尤其是HLA-DRB1，HLA-DQA1以及HLA-DQB1基因位点。但是用HLA并不能解释PBC患者遗传易感性的全貌，GWAS研究还发现了39个与PBC相关的非HLA基因。我国及日本的学者研究发现，亚洲人群中PBC遗传易感性与欧美不尽相同，提示PBC的遗传易感性可能存在种族差异。另外，GWAS研究发现的与PBC相关的基因变异，也会出现在其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征等疾病的患者中，因此缺乏疾病特异性。 值得指出的是，目前已知的易感基因均未转换成有意义的临床应用。例如，在dn转化生子因子βRII小鼠PBC模型及在PBC患者中进行的GWAS研究均显示白细胞介素12（IL-12）与本病密切相关，新型靶向生物制剂抗IL-12/IL-23单克隆抗体Ustekinumab，并未在II期临床研究证实对PBC有效。可能的解释是，通过GWAS发现的很多疾病相关基因或位点并不会影响最终蛋白编码产物。此外，GWAS发现的某些罕见变异位点由于缺乏统计学差异而无法被识别出，而罕见变异的致病效应有可能比常见变异更为强烈。 二、应注重不典型PBC的鉴别诊断 根据美国肝病学会、欧洲肝病学会PBC临床指南及我国PBC共识，符合下列三个标准中的两项即可诊断PBC：（1）反映胆汁淤积的生物化学指标如碱性磷酸酶（ALP）升高；（2）抗线粒体抗体（AMA）或抗线粒体抗体M2型（AMA-M2）阳性；（3）肝穿刺病理符合PBC特征。 对于有慢性胆汁淤积表现的患者，如果AMA-M2阳性很容易做出PBC的诊断。但是对于AMA-M2阴性的患者，合格的肝活组织学检查标本和有经验的病理医生是做出正确诊断的关键。美国肝活组织检查指南和欧洲PBC指南，均提出合格的病理标本需要包括至少11个汇管区。而程捷瑶等对我国280例肝穿刺标本质量调查分析中发现，包含11个汇管区的肝穿组织仅为6.1%。病理标本取材不合格，缺乏足够的汇管区，可导致缺乏典型的PBC病理改变，从而造成诊断困难。因此对于AMA阴性的PBC患者需详细询问病史、重视体格检查、结合影像学及病理学检查进行仔细的鉴别诊断，从而得出准确的诊断。 PBC的鉴别应包括其他任何病因所致的肝外或肝内胆汁淤积。一般超声、CT、磁共振成像等影像检查即可发现或除外由胆管结石、狭窄或肿瘤等引起的肝外胆汁淤积。而肝内胆汁淤积的病因比较复杂，需依靠病史、体检、生物化学指标、免疫、影像及病理等手段，与肝细胞受累为主的病变（如酒精性肝病、药物性肝损害），血管病变（肝窦阻塞综合征、布加综合征等）、胆管受累为主病变[原发性硬化性胆管炎、免疫球蛋白G4（IgG4）相关性胆管炎、成人特发性胆管减少症、朗格汉斯细胞组织细胞增生症等]以及结节病及肝淀粉样变性等相鉴别。 尽管AMA-M2对于PBC诊断的特异性高达95%，但是其他肝病（如自身免疫性肝炎、慢性丙型病毒性肝炎等），肝外其他自身免疫性疾病（如干燥综合征、硬皮病等）、肝外非自身免疫性疾病（如血液系统恶性肿瘤等）也偶可出现AMA阳性。AMA在人群中的阳性率可达1/1 000，而PBC的发病率仅为0.4/1 000[9-10]。近期的1项研究也发现，对于AMA阳性但不能确诊为PBC的患者经过长期随访，92例患者中仅有9例（10%）发展为PBC，PBC的1年、3年、5年发生率分别为2%、7%及16%。因此对于仅有AMA阳性的患者，国内外的指南均推荐定期随访生物化学指标，不宜轻率诊断为PBC。 三、对熊去氧胆酸应答不佳PBC的治疗方法不断完善 熊去氧胆酸（UDCA）于1998年被FDA批准用于PBC的治疗，目前仍是治疗PBC的主要药物。对于UDCA生物化学应答良好的患者，其组织学进展延缓、长期生存率也可得到改善，但是大约20%～40%的患者对UDCA生物化学应答欠佳。 牛磺熊去氧胆酸（tauroursodeoxycholic acid，TUDCA）是由熊去氧胆酸的梭基与牛磺酸的氨基之间缩水而成的结合型胆汁酸，可通过多种机制和多个位点来发挥其治疗作用。一项多中心、随机、双盲对照研究表明，TUDCA在ALP、天冬氨酸氨基转移酶（AST）以及总胆红素的改善上与UDCA相似，但是在临床症状的改善上TUDCA优于UDCA。其中值得关注的是，TUDCA组患者皮肤瘙痒的发生率在治疗前后无变化，而UDCA组由治疗前的1.43%增加至10%。 对于UDCA生物化学应答欠佳的患者，疾病进展快、长期预后差，因此如何治疗这部分患者是亟需解决的问题。目前研究和关注的热点包括：法尼酯X受体（FXR）激动剂，如奥贝胆酸（OCA）；过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）激动剂，如菲诺贝特、苯扎贝特；成纤维细胞生长因19（FGF19）；生物制剂。其中备受关注的药物主要包括OCA及贝特类药物。 1. OCA：OCA主要是通过激动FXR，调节相关基因，影响胆汁酸的合成、分泌、转运和吸收。研究证实OCA对PBC患者具有较好的治疗效果，因此被FDA批准用于PBC的治疗。早期多中心RCT研究及随后进行的III期试验均表明，对UDCA生物化学应答不佳的患者，与安慰剂组相比，5 mg及10 mg OCA组ALP及胆红素下降程度均更明显。除了改善生物化学指标外，OCA还可降低PBC患者肝硬化失代偿、原发性肝癌及肝移植的发生率。 然而，OCA可导致明显皮肤瘙痒。有4%～10%的患者因皮肤瘙痒退出研究。欧洲肝脏病学会指南建议OCA的起始剂量为5 mg，根据患者的生物化学应答及耐受情况，在6个月内逐渐增加剂量至10 mg。此外，OCA可降低高密度胆固醇，是否会增加心脑血管事件的风险，尚需进一步验证。 2.贝特类药物：日本学者的早期研究表明，非诺贝特可以改善生物化学应答欠佳的PBC患者的生物化学指标。美国、欧洲及中国学者也先后报道了非诺贝特在生物化学应答欠佳PBC中的应用。最近的一项荟萃分析显示，UDCA联合非诺贝特较UDCA单药治疗能改善患者ALP、γ-谷氨酰转移酶、IgM及甘油三酯的水平。尽管菲诺贝特可以改善生物化学指标，但是有研究表明并不能改善UK-PBC 风险评分和Globe 评分。此外，菲诺贝特还存在药物性肝损害、肾损害的风险，尤其是在肝硬化患者中存在导致胆红素升高的风险，因此菲诺贝特在PBC患者中长期应用的有效性和安全性仍需进一步评估。 此外，苯扎贝特也显示了一定的疗效。最近的一项荟萃分析显示，苯扎贝特可改善ALP、γ-谷氨酰转移酶、ALT、IgM、甘油三酯及总胆固醇水平，但是对病死率和皮肤瘙痒无明显改善。苯扎贝特的不良事件较对照组高，常见者包括：肌痛、烦渴、瘙痒加重、关节炎、水肿、恶心、烧心、自限性的肌酸激酶升高；但是严重不良作用两组无差异。 尽管贝特类药物对生物化学指标具有一定的效果，但目前的研究多以缺乏对照的小样本量、短期随访为主，其长期疗效及安全性仍需进一步研究证实。 总之，目前对PBC的认识已经取得很大进展，但仍存在许多问题：发病机制尚未完全阐明；对于AMA阴性PBC患者的诊断存在一定困难；AMA阳性但生物化学指标正常的患者，是否一定会发展为PBC/是否需预防性治疗尚不清楚；对UDCA生物化学应答欠佳患者的治疗仍需进一步探索。 来源：段维佳,贾继东. 原发性胆汁性胆管炎的研究进展.中华肝脏病杂志[J], 2017, 25(11): 801-804. 原发性胆汁性胆管炎：治疗与管理原发性胆汁性胆管炎（PBC）治疗的目的是减缓疾病的进展并减轻症状及并发症（例如瘙痒、乏力和骨质疏松症）。 药物治疗 熊去氧胆酸（UDCA） 熊去氧胆酸（UDCA）是用于减缓原发性胆汁性胆管炎（PBC）疾病进展的主要药物。早期患者使用熊去氧胆酸治疗可获得临床、生化和组织学改善。研究报告表明UDCA可延迟肝移植需求或延迟死亡。然而，该药物用于晚期患者（即肝硬化）的功效尚存在问题。据报道，使用UDCA治疗1年后获得生化应答的患者具有与匹配对照组相似的存活率，该研究结果可用于识别需要替代治疗或额外治疗的无应答者群体。已有证据表明，肝移植后使用UDCA与疾病复发的关系和生化应答相关，但是其在延缓组织学进展中的作用需要进一步研究。 奥贝胆酸 (OCA) 2016年5月，FDA批准奥贝胆酸 (OCA)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于UDCA 单药治疗应答不佳的原发性胆汁性胆管炎(PBC)患者，或用做不能耐受UDCA的PBC患者的单药治疗。奥贝胆酸 (OCA)是一种法尼醇X受体激动剂，可促进胆汁酸的释放。OCA疗效和安全性监管文件的提交基于一项纳入了216例PBC患者的Ⅲ期国际临床试验(POISE试验)。该研究纳入了使用UDCA最佳剂量治疗至少1年碱性磷酸酶（ALP）水平未降低的患者或不能耐受UDCA单药治疗的患者。安慰剂对照试验按照1:1:1 比例将216例患者随机分配至安慰剂组或两个剂量组︰ 固定剂量组、10mg剂量组和滴定组（滴定组基于患者的药物耐受性和生化应答，OCA 初始治疗采用5mg剂量，治疗6个月后滴定至10mg）。结果显示，OCA 10mg治疗组和滴定组中分别有47%和46%的患者到达主要研究终点（即，ALP <1.67×ULN），而安慰剂联合UDCA组患者的数据为10%（p＜0.0001）。 免疫抑制剂 免疫抑制剂可抑制介导疾病进展的免疫反应。 1）甲氨蝶呤：各种试验的结果表明甲氨蝶呤治疗后可改善生化和组织学。 2）皮质类固醇（如泼尼松龙）可以缓解症状，改善生化和组织学发现。皮质类固醇诱导的骨质疏松需要引起关注。 3）环孢素具有一定的治疗潜力。 止痒治疗 瘙痒显着影响患者的生活质量。消胆胺是治疗胆汁淤积性疾病所致皮肤瘙痒的一线药物。其推荐剂量为4～16g/d，饭前1小时服药，主要的不良反应包括腹胀、便秘、影响其他药物（如UDCA、地高辛、避孕药、甲状腺素）的吸收，故与其他药物的服用时间需间隔4h。 如果患者不能耐受消胆胺的不良反应或治疗无效时，利福平可作为二线用药。推荐剂量为150mg每天两次，对治疗无效的患者可逐渐增加剂量至600mg/d。但是，利福平可导致严重的药物性肝损害、溶血性贫血、肾功能损害、引起药物相互作用影响疗效等，故在治疗过程中需严密监测药物不良反应。 乏力治疗 目前对于乏力尚无特异性治疗药物，莫达非尼可能有效。莫达非尼是一种用于治疗日夜班转换所致白天嗜眠的药物。2007年发表的一项研究显示莫达非尼能改善PBC患者因白天过度嗜睡导致的乏力，且可改善Epworth嗜睡量表和PBC-40生活质量量表。2009年的一项样本量更大的研究也表明了该药可改善PBC患者的乏力。其不良反应包括：失眠、恶心、头疼、神经紧张。目前尚缺乏大样本量的安慰剂对照试验来验证其疗效。此外，应注意寻找并处理可导致乏力的多种其他因素，如贫血、甲状腺机能减退、抑郁及睡眠障碍等。 骨质疏松治疗 PBC患者发生骨质疏松的机制复杂，涉及脂溶性维生素吸收障碍、胆汁淤积对骨代谢的直接影响等诸多因素。PBC患者骨折发生率比普通人群高大约2倍。因此，对每位PBC患者均需考虑骨质疏松的预防及治疗，建议补充钙及维生素Ｄ预防骨质疏松。我国营养协会推荐普通成人每日元素钙摄入量800mg；绝经后妇女和老年人每日元素钙摄入推荐量为1000mg。维生素D的成年人推荐剂量200IU/d；老年人推荐剂量为400～800IU/d。目前尚无统一的方案用于治疗PBC患者的骨质疏松。双膦酸盐类用于PBC骨质疏松的治疗还需要进一步研究。 肝移植 肝移植是治疗终末期PBC唯一有效的方式。PBC患者肝移植的基本指征与其他肝病相似，即预计存活时间 少于1年者。其主要条件包括：顽固性腹水、自发性腹膜炎、反复食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、肝细胞癌，或难以控制的乏力、瘙痒或其他症状造成生活质量严重下降等。 编译自：Primary Biliary Cholangitis：Treament and managment. Medscape.2016. 2017-11-13 来源：临床肝胆病杂志 原发性胆汁性胆管炎（PBC）原称原发性胆汁性肝硬化，是一种累及肝小叶间胆管的自身免疫性肝病，可进展为肝硬化、肝功能衰竭。临床上具有多种特点，包括胆汁淤积表现、血清抗线粒体抗体（AMA）或特异性抗核抗体（ANA）阳性，肝组织学表现为慢性非化脓性、肉芽肿性、淋巴细胞性小胆管性胆管炎。2017年，欧洲肝病学会（EASL）更新了关于PBC 的临床实践指南。 PBC 的诊断可基于成人患者ALP升高和AMA 阳性（＞1:40）等指标，但需排除系统性或遗传性疾病的可能性。AMA 阴性PBC 患者的诊断可参考特异性ANA 荧光类型（核点型或核周型）或ELISA 检测结果（抗sp100 和抗gp210抗体）阳性等指标，但这种情况更需与其他胆汁淤积性肝病进行鉴别诊断。对于肝活组织检查，EASL 似乎更为保守，不推荐在PBC 患者中常规进行肝活组织检查，除非PBC 特异性抗体缺如、疑似合并自身免疫性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎或其他系统性/肝外伴发疾病等情况。仅AMA阳性不足以诊断PBC，建议患者每年接受血清生化检查。最近一项研究显示，在5年的随访期内，6例AMA阳性但ALP正常的患者中仅1例出现PBC。但笔者认为，此类患者接受肝活组织检查也不失为一种可行的选择，部分患者存在胆管炎表现，有助于明确诊断和及早治疗。 PBC的治疗目标是防止出现终末期肝病并发症以及处理如瘙痒和乏力等疾病相关症状。相对而言，该目标实属较低，亟待广大医务工作者在今后的临床实践中能够更大程度地改善PBC 患者的预后和生活质量。熊去氧胆酸（UDCA）仍是目前最主要的PBC治疗药物。对UDCA 应答不佳和肝硬化是PBC 出现并发症的最主要危险因素。对UDCA 应答不佳更易在年轻（＜45岁）、组织学分期为进展期的部分患者中出现。血清胆红素和ALP水平可作为PBC 预后评估的替代标志物。PBC早期患者如满足UDCA 治疗年后血清ALP＜1.5 倍正常值上限且胆红素水平正常（巴黎Ⅱ标准），其生存期与健康对照人群并无显著差别。因此，早诊早治仍是解决PBC 的关键所在。近年来，肝瞬时弹性成像检测和连续性危险系数评分系统（GLOBE 和UK-PBC）已广泛开展，特别是对PBC 进展期患者进行评估，可能有助于进一步分层管理。笔者课题组最新研究表明，GLOBE 和UK-PBC 评分系统在我国患者中也有较高的预后预测价值（受试者工作特征曲线下面积＞90%），且针对抗gp210抗体阳性PBC 患者的预测性更高。 口服UDCA（13～15 mg·kg-1·d-1）是所有PBC患者的一线治疗选择，且UDCA 治疗往往是终身性的。一项Ⅲ期临床试验表明，奥贝胆酸（OCA）对UDCA 应答不佳的PBC 患者有一定疗效，可考虑在UDCA 应答不佳患者中与UDCA 联合使用，而在UDCA不耐受的患者中单独使用。但目前OCA 价格昂贵，药物经济学分析认为OCA 在费用-效比方面并不乐观，尚有待进一步优化提高。目前，有关布地奈德和苯扎贝特的Ⅲ期临床试验结果尚未发布，因此，2017年版EASL 指南未能对这2药物的使用作出推荐建议。但从临床经验上看，贝特类药物在缓解胆汁淤积方面有一定疗效；且相较于OCA，价格方面有非常明显的优势。 对于妊娠期PBC患者这部分特殊人群而言，非肝硬化者一般可很好地耐受妊娠。虽然支持的证据有限，但推荐在妊娠期可持续使用UDCA，对哺乳影响不大。但PBC相关肝硬化患者出现母婴并发症的风险较高，需进行个体化处理。 约10%的PBC患者可能出现自身免疫性肝炎表现，建议在可疑患者（如转氨酶水平和/或IgG水平较高）中行肝活组织检查。伴有典型自身免疫性肝炎特征的PBC患者在UDCA 基础上加用免疫抑制剂可能有益。存在有重度界面性肝炎时，应加用免疫抑制治疗；对中度界面性肝炎也可考虑免疫抑制治疗，同时需充分告知患者免疫抑制治疗的相关副作用。此外，PBC的研究中尚有一些不确定领域，如血清IgG和转氨酶水平到底应该定在何种阈值以决定是否需要肝活组织检查或加用免疫抑制剂。 关于症状处理需采取分步处理途径。严重瘙痒可能提示快速胆管消失型PBC的可能，预后相对较差。考来烯胺由于安全性较好，可作为瘙痒对症的一线用药，并注意需与其他药物特别是UDCA 间隔4h服用。利福平作为瘙痒治疗的二线药物，常用剂量为150～300 mg/d，在用药初期或加量后（6周和12周）严密检测肝功能，如出现药物毒性应及时停药。其他症状或伴发情况如乏力、骨质疏松、高脂血症、脂溶性维生素吸收不良、肝硬化并发症的处理等不在此赘述。 应在出现肝硬化并发症、病情严重（如血清TBil＞50μmol/L或应用MELD＞15分）或应用药物无效的严重瘙痒患者中适时进行肝移植评估。值得一提的是，一般认为血清胆红素水平持续性高于100μmol/L是PBC 患者的不良事件之一，虽然2017年版EASL指南调低了胆红素阈值，但笔者认为需结合当地器官获得的难易程度综合判断，不宜生硬照搬。 我国PBC的临床和基础研究刚刚起步，虽然近10年来取得了长足进步，但仍有很多方面亟待提高或填补空白。目前我国尚缺乏PBC相关的流行病学资料，临床上依然存在漏诊误治的情况，严重影响了患者的生存期和生活质量。2015 年，由中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会联合推出《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识》，是我国肝病学界的里程碑事件之一。但该共识也存在我国PBC相关依据较少或缺乏的问题，因此推荐证据级别较低，尚需全国肝病学、消化病学领域的各位同仁共同努力，在提高我国PBC诊疗水平的基础上修订完善各条推荐意见。此外，亟需开展全国性的多中心合作研究，特别是随机对照前瞻性研究，以阐明我国PBC的临床病理特点和遗传易感背景，优化诊断标准和治疗方案，为最终提出我国PBC 诊疗指南提供坚实基础。 来源：王绮夏,马雄.原发性胆汁性胆管炎:机遇与挑战[J]．临床肝胆病杂志,2017，33(11):2049-2051． |
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