咳嗽变异性哮喘——以咳嗽为主要或唯一表现的非典型哮喘

CVA流行病学：整体认知及诊疗水平尚待提升

咳嗽变异性哮喘（cough variant asthma，CVA）是哮喘的一种特殊类型，患者通常无明显喘息、气促等症状，但存在气道高反应。临床主要表现为刺激性干咳，夜间及凌晨明显，可由感冒、冷空气、灰尘及油烟等诱发或加重¹。

CVA是导致慢性咳嗽最常见的病因，根据国内多中心调查，CVA在我国慢性咳嗽患者病因中的占比高达三分之一¹。但CVA整体控制水平并不理想，且一定程度上未得到重视。在一项针对国内呼吸科专家和初级保健从业人员对非典型哮喘认知的评估研究中发现，仅有约52%的CVA患者控制良好，而在基层医院中，这个数据仅有18.65%。包括CVA在内的非典型哮喘由于其临床表现的特殊性常被漏诊或误诊，由此造成临床实践中的管理与指南建议之间存在一定差距，且在基层医院更明显：高达42%的初级医生并不十分清楚CVA的诊断标准²。因此临床中尚需对基层进行进一步的培训以增强诊断意识、改进临床实践，以期获得CVA患者诊疗水平的全面提升。

CVA发病机制：气道炎症是基础

CVA 的发病机制与典型哮喘相似，是由免疫、遗传和环境等因素共同作用，导致气道慢性炎症、气道高反应性、变应原致敏和气道重构等³。

气道炎症

以嗜酸性粒细胞（eosinophilic granulocyte,EOS）浸润为主的气道炎症是CVA 的发病基础：炎症可同时存在于中心和外周气道，表现为诱导痰、活检支气管黏膜和支气管肺泡灌洗液中的EOS增多^3,4。此外，免疫球蛋白介导的变态反应以及由感觉神经末梢 C 类纤维分泌物质介导的气道炎症也参与 CVA 的发生³。 

CVA与典型哮喘具有相似的气道炎症反应：一项研究纳入12例未使用激素治疗的CVA患者，15例未使用激素治疗的典型哮喘患者，分析其诱导痰中的炎症细胞水平和炎症因子水平。结果发现，两组患者IL5、IL8、TNF-α水平均无明显差异（如图1）⁵。

图1：典型哮喘和CVA患者诱导痰中IL-8、IL-5和TNF-α值

气道高反应性

CVA与典型哮喘具有相似的气道高反应性：一项研究纳入22例典型哮喘患者和29例CVA患者，通过乙酰甲胆碱激发试验比较CVA和典型哮喘患者的气道反应性⁶。结果发现，CVA与典型哮喘的logPD35Grs^§值相似（如图2），表明CVA与典型哮喘患者具有相似的气道反应性。

图2：典型哮喘和CVA患者吸入甲胆碱的支气管反应性

^§PD35Grs：呼吸传导 (Grs)自基线下降35%时乙酰甲胆碱的累积剂量

变应原致敏

CVA 的咳嗽大多有明显的季节性，且CVA 患者中过敏性疾病患病率高达 40%～80%，表明CVA 具有特应症体质或过敏特征。但与典型哮喘相比，CVA 患者的总IgE水平较低且致敏变应原的种类较少³。

咳嗽受体敏感性

CVA患者的咳嗽与支气管收缩兴奋对机械刺激敏感的咳嗽受体以及嗜酸性粒细胞性气道炎症刺激对化学刺激敏感的C转入神经纤维有关，同时伴发的气道黏膜肿胀也可通过牵拉机械作用而激活咳嗽受体。基于此病理生理基础，支气管舒张剂和抗炎药物可用于治疗 CVA ⁷。

气道重构

支气管黏膜活检发现，CVA 患者中同样存在与典型哮喘相似的气道重构，表现为上皮下层增厚，但其严重程度较典型哮喘更轻³。

CVA的诊断：结合病史、激发试验、抗哮喘治疗综合分析

CVA通常根据慢性咳嗽病史、支气管激发试验和抗哮喘治疗有效进行综合分析作出诊断。需注意的是，尽管支气管舒张剂治疗有效是CVA的重要临床特征之一，但由于30~40%的患者对单纯支气管舒张剂治疗反应不佳，《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》已不再将支气管舒张剂治疗有效作为CVA的诊断标准。同时2021版指南亦指出，诱导痰EOS和呼出气一氧化氮（fractional exhaled nitric oxide, FeNO）增高也有助于CVA的诊断。FeNO水平的升高，同时伴有小气道功能下降，提示存在气道高反应。一项荟萃分析显示，FeNO诊断CVA敏感性为0.74，特异性达到0.82，是具有潜在价值的CVA诊断工具⁸。

《咳嗽的诊断与治疗指南（2021）》给出CVA的诊断意见，认为符合以下全部标准者可确诊CVA：①慢性咳嗽，常伴有明显的夜间刺激性咳嗽；②支气管激发试验阳性，或呼气峰流量（peak expiratory flow，PEF）平均昼夜变异率>10%，或支气管舒张试验阳性；③抗哮喘治疗有效¹。

CVA的治疗：ICS-LABA是规范用药优选

CVA 与典型哮喘具有相似的病理学改变，病程长、气道反应性高、诱导痰EOS高是导致进一步发展为典型哮喘的重要危险因素¹。据相关报道，至少有30%的成人CVA患者可在数年内发展为典型哮喘，而这一比例在儿童中高达50%⁹。因此，CVA患者应尽早进行及时规范的治疗以避免向典型哮喘的发展。

2015年版《咳嗽的诊断与治疗指南》¹⁰即已指出，CVA治疗原则应与典型哮喘相同，ICS联合支气管舒张剂治疗比单药治疗更能快速有效地缓解咳嗽症状，故推荐CVA患者使用ICS联合β2受体激动剂的复合制剂如布地奈德/福莫特罗，治疗时间8周以上。2021年更新版的《咳嗽的诊断与治疗指南》中依然沿用此推荐¹。

对于无法进行支气管激发试验的患者或尚缺乏相关技术条件的基层医院，在排除气管恶性肿瘤、结核和其他肺部疾病后，可综合患者病史和咳嗽相关症状予以经验性治疗，如患者主要表现为夜间或凌晨的刺激性咳嗽，则应考虑为CVA，予以ICS/LABA经验性治疗。如经验治疗无效需重新评估并及时转诊上级医院进行进一步检查诊断、明确病因、对症治疗¹。

参考文献：

1.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组.咳嗽的诊断与治疗指南(2021)[J].中华结核和呼吸杂志,2022,45(01):13-46.

2.Huang H, et al.Front Med (Lausanne). 2021 Oct 21;8:727381.

3.胡红.咳嗽变异性哮喘的诊断及治疗进展[J].解放军医学杂志,2014,39(05):361-364.

4.Fujimura M. Rinsho Byori. 2014 May;62(5):464-70.

5.De Diegol A, et al. Allergy, 2005: 60: 1407–1411.

6.Nakajima T, et al. Allergol Int, 2006;55:149-155.

7.张利, 邱忠民. 咳嗽变异性哮喘的争议问题. 中国呼吸与危重监护杂志, 2021, 20(9): 609-612.

8.Zhang L,et al.J Asthma,2020,57(3):335-342.

9.汪彦奇,孔晓梅.呼出气一氧化氮在咳嗽变异性哮喘中的应用价值[J].国际呼吸杂志,2020(05):386-389.

10.中华医学会呼吸病学分会哮喘学组. 咳嗽的诊断与治疗指南(2015) [J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(5):323-354.

审批编号：CN-108432，过期日期：2024-1-31

↓ ↓ ↓点击下方名片 即刻关注南山呼吸