具有抗痛风作用的药物组合物.pdf

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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910050660.3 (22)申请日 2019.01.20 (71)申请人 珠海米迪泰克生物制药有限公司 地址 519040 广东省珠海市金湾区三灶镇 大门路150号办公楼一楼 (72)发明人 吴秀坤吕文立郭珊珊 (51)Int.Cl. A61K 36/68(2006.01) A61P 19/06(2006.01) A23L 33/105(2016.01) (54)发明名称 一种具有抗痛风作用的药物组合物 (57)摘要 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一 种具有抗痛。

2、风作用的药物组合物， 该药物组合物 包括车前子、 黄芪； 申请人经过多年临床研究等， 按照中医理论， 结合现代医学试验， 获得一种新 的具有抗痛风作用的组合物， 该组合物中以车前 子为君药， 以黄芪为臣药， 用于治疗痛风， 现代药 理学表明， 本发明药物组合物， 对于痛风具有很 好的治疗作用。 权利要求书1页 说明书6页 CN 109692203 A 2019.04.30 CN 109692203 A 1.一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该药物组合物包括车前子、 黄芪。 2.根据权利要求1所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组合物中车 前子40-60重量份， 黄芪35。

3、-45重量份。 3.根据权利要求1所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组合物中车 前子50重量份， 黄芪40重量份。 4.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组 合物中车前子为君药。 5.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组 合物中黄芪为臣药。 6.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该 药物组合物制备成的药物制剂。 7.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该 药物组合物制备成的口服制剂。 8.根据权利要求1-3任一项所述的一种。

4、具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该 药物组合物制备成的片剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 口服液。 9.根据权利要求1-3任一项所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该 药物组合物在制备治疗痛风特医食品中的应用。 权利要求书 1/1 页 2 CN 109692203 A 2 一种具有抗痛风作用的药物组合物 技术领域 0001 本发明属于生物医药技术领域， 具体涉及一种抗痛风作用的药物组合物。 背景技术 0002 痛风(gout)是嘌呤代谢紊乱和/或尿酸排泄减少导致SUA水平升高， MSU沉积于关 节腔及组织、 器官内并引起组织损伤的一组临床综合征， 表现为反复发作性关节红、 肿、 。

5、热、 痛与功能障碍， 甚至关节畸形、 肾石病及尿酸性肾病。 高尿酸血症是痛风的重要生化基础， 研究证明高尿酸血症与肥胖症、 高脂血症、 高血压、 糖尿病、 冠心病等疾病的发生密切相关。 近年来， 国内外的流行病学研究表明痛风及高尿酸血症的发病率正在逐年上升， 已成为一 个重要的疾病。 0003 尿酸是嘌呤代谢途径(通路)的终极产物， 由黄嘌呤经嘌呤氧化酶(xanthine oxidase， XOD)转化而成。 尿酸在血浆中的最大溶解度约为420 molL-1， 临床上男性和绝经 后女性SUA 420 molL-1， 绝经前女性SUA 350 molL-1即诊断为高尿酸血症。 尿酸浓度超 过48。

6、0 molL-1时在血液中呈过饱和状态， 容易形成尿酸盐结晶， 而尿酸盐结晶沉积于组织 会引起一系列炎症反应从而形成痛风。 过去一直认为高尿酸血症对人体的影响主要是尿酸 盐结晶沉积在关节及肾脏而引起相应的病变， 而近年许多研究表明， 高尿酸血症与高血压、 糖耐量异常、 中心性肥胖、 脂代谢紊乱、 冠心病等发生相关， 已成为代谢综合征的一部分。 近 二十年来， 随着饮食结构的变化， 高尿酸血症和痛风的患病率逐渐升高， 广东佛山地区居民 的一项调查分析显示， 高尿酸血症患病率男性为22.6， 女性为11.6； 中国台湾地区的一 长达11年之久的跟踪调查研究， 1990年基线测定时， 其总患病率为1。

7、6.08， 其中男性为 20.47， 女性为12.19， 2000年的调查表明， 高尿酸血症患病率男性上升到为25.8， 女 性到15.0。 2007-2008年在美国进行的一项研究结果表明， 在美国痛风的患病率大约为 3.9(约1200万病人是风湿性关节炎病人的二倍多)。 与1988-1994年的研究相比， 痛风的 发病率增加了45， 在男性及老年人中更显示了持续的增加。 认为痛风显然已发展成为一 种常见和高发性疾病。 0004 西医对痛风的治疗主要包含两个方面： 用抗炎镇痛类药物控制急性痛风性关节 炎的临床症状； 用影响尿酸代谢类的药物纠正高尿酸血症， 预防尿酸盐沉积造成的关节 破坏及肾脏。

8、损害等。 中医学多将痛风归属于 “痹证” 范畴， 指风、 寒、 湿邪乘虚袭于经络致气 血经脉闭阻不通， 以肢体关节酸楚、 疼痛、 麻木、 屈伸不利， 活动受限为主要临床特点， 重者 可累及脏腑的一类疾病的总称。 现代中医学者对痹证的认识主要从病因、 病机方面阐述， 认 为先天正气不足， 风寒湿热之邪外侵、 毒邪内生、 过食肥甘膏粱厚味及情志郁结等可致痹。 中医药治疗痛风治法多样， 在辨证论治、 专方随症加减等方面凸显了其个体化治疗的优势。 中医药对痛风的治疗更多的是从病因出发， 具有整体的观点， 而西药在痛风治疗中主要以 对症为主， 中医更好的延缓了病程、 延缓和阻止了痛风的复发， 弘扬了中医。

9、学 “治末病” 、 以 预防为主、 治疗为辅的整体医学理念。 相对于治疗痛风常用西药的胃肠道副反应、 血液系统 副反应、 肾脏副作用、 反跳、 耐药等副作用， 中医药有副作用较小、 患者依从性高的优点。 说明书 1/6 页 3 CN 109692203 A 3 发明内容 0005 基于上述原因， 为了解决现有技术的不足， 申请人经过多年临床研究等， 按照中医 理论， 结合现代医学试验， 获得一种新的具有抗痛风作用的组合物， 该组合物中以车前子为 君药， 以黄芪为臣药， 用于治疗痛风， 现代药理学表明， 本发明药物组合物， 对于痛风具有很 好的治疗作用。 0006 本发明所述的车前子， 性甘寒，。

10、 具有清热利水通淋之功效， 为方中君药， 本发明所 述黄芪， 性甘微温， 具有补气升阳、 固表止汗、 利水消肿、 生津养血之功效， 为方中臣药； 方中 车前子行 “泄” 之功效， 辅以黄芪达到 “泄” 而不虚，“补” 而不升， 从而共奏以驱风、 散寒、 除湿 邪、 补虚， 达到治疗经络致气血经脉闭阻不通导致的肢体关节酸楚、 疼痛、 麻木、 屈伸不利等 症候。 0007 本发明通过下述技术方案实现的。 0008 一种具有抗痛风作用的药物组合物， 该药物组合物包括车前子、 黄芪。 0009 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组合物中车前子40-60重 量份， 黄芪35-45重量份。。

11、 0010 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组合物中车前子50重量 份， 黄芪40重量份。 0011 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组合物中车前子为君药。 0012 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其中该药物组合物中黄芪为臣药。 0013 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该药物组合物制备成的药 物制剂。 0014 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该药物组合物制备成的口 服制剂。 0015 所述的一种具有抗痛风作用的药物组合物， 其特征在于该药物组合物制备成的片 剂、 胶囊剂、 颗粒剂、 口服液。 0016 所述的。

12、一种具有抗痛风作用的药物组合物， 该药物组合物在制备治疗痛风特医食 品中的应用。 0017 上述所述的口服制剂的制备方法为： 0018 取黄芪， 加去离子水(去离子水重量是黄芪重量的10倍)， 煎煮1.5小时后， 加入车 前子， 再煎煮2小时， 保留提取液， 残渣加去离子水， 加水重量为黄芪重量的12倍， 煎煮2.5小 时， 保留提取液， 合并两次提取液， 5-10静置20小时， 过滤， 滤液浓缩干燥， 得到原料。 0019 取上述原料， 按照常规口服制剂的制备方法制备成包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或口 服液等。 0020 本发明所述的车前子为车前科植物车前Plantago asiatica 。

13、L或平车前Plantago depressa Willd.的干燥成熟种子。 夏、 秋二季种子成熟时采收果穗， 晴干， 搓出种子， 除去 杂质。 符合中国药典2015版车前子项下各项标准的要求。 0021 本发明所述的黄芪为豆科植物蒙古黄苗Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜英黄苗Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的 干燥根。 春、 秋二季采挖， 除去须根和根头， 晒干。 符合中国药典2015版黄芪项下各项标准的 要求。 说明书 2/6 页 4 CN 109692203。

14、 A 4 0022 本发明虽然组方简单， 应用的也是常用的中药原料， 但是， 该组方是通过多次临床 试验研究获得， 特别是在于车前子和黄芪的比例用量， 二者处于治疗疾病的基础上， 泄而不 虚， 补而不升， 达到一种平衡， 以现代医学研究表明， 对于痛风患者能够很好的降低C反应蛋 白， 降低关节处结晶量等。 具体实施方式 0023 以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明， 但这并非是对本发明的限 制， 本领域技术人员根据本发明的基本思想， 可以做出各种修改或改进， 但是只要不脱离本 发明的基本思想， 均在本发明的范围之内。 0024 药理学试验 0025 抗痛风作用试验 0026 试验1。

15、组： 车前子60g， 黄芪60g； 0027 试验2组： 车前子40g， 黄芪35g； 0028 试验3组： 车前子50g， 黄芪40g； 0029 试验4组： 车前子60g， 黄芪45g； 0030 试验5组： 车前子40g， 黄芪25g； 0031 制备方法： 取黄芪， 加去离子水(去离子水重量是黄芪重量的10倍)， 煎煮1.5小时 后， 加入车前子， 再煎煮2小时， 保留提取液， 残渣加去离子水， 加水重量为黄芪重量的12倍， 煎煮2.5小时， 保留提取液， 合并两次提取液， 5-10静置20小时， 过滤， 滤液浓缩干燥， 得 到原料。 0032 试验方法： 采用2月龄SD雄性大鼠140。

16、只， 体质量20020g， SPF级， 饲料为标准普通 饲料； 将SD大鼠正常喂养1周后， 随机分组， 即模型组、 正常组、 秋水仙碱组， 试验药物组， 每 组20只。 按照人用药量与实验动物用药量换算公式， 正常组与模型组均用等量蒸馏水灌胃， 秋水仙碱组给药量为0.1mg/kg， 试验药物组给药量为1g生药/kg， 每日1次， 连续5d。 第3天大 鼠灌胃后1h开始造模， 按Coderre TJ等 【Coderre TJ， Wall PD。 Ankle joint urate arthritis in rat:an alternativeanimal modle of arthritis t。

17、o that produced by freund s adjuvantJ.Pain， 1987， 28(3):379-393. 】 的经典方法， 用5号注射针头在大鼠 左侧踝关节背侧45方向插入胫骨肌腱内侧。 正常组左踝关节腔内注射0.2ml生理盐水， 其余 各组注射0.2ml尿酸钠溶液。 于第6天继续灌胃给药， 继续治疗15天后， 检测各组动物。 0033 尿酸钠溶液的制备： 制备MSU结晶， 将1mol/L的NaOH 5ml和尿酸钠800mg加入155ml 去热原注射用水煮沸溶解， 自然降温， 调节pH至7.0， 溶液呈乳白色后立即离心， 将上清反复 离心至晶体不再析出， 4冷却1h后离。

18、心收集晶体。 临用前将MSU晶体配成所需浓度。 取 2500mg尿酸钠晶体颗粒加入100ml生理盐水， 加温搅拌成浓度为25mg/ml的尿酸钠溶液。 0034 标本采集造： 最后一天给药24小时后， 将大鼠断颈处死。 腹主动脉取血， 在血液中 加入乙二胺四乙酸钠盐以抗凝， 4保存， 各组血浆做好标记， 在离心机上以3000r/min的速 度离心10min后， 取上清液置于-20保存， 待测。 取大鼠左踝关节组织， 用FAA液(10福尔 马林、 5醋酸、 5酒精)灌注固定， 备检。 0035 ELISA法检测血浆中C反应蛋白(CRP)水平： 按照试剂盒操作说明书进行操作， 酶标 仪450nm下测。

19、定每组的吸光度， 建立标准曲线， 根据标准曲线计算各组血浆中CRP的含量， 并 说明书 3/6 页 5 CN 109692203 A 5 进行统计学分析。 0036 HE染色观察将大鼠左踝关节在FAA液中固定48h， EDTA脱钙， 后石蜡包埋， 切片4 m， HE染色， 运用BioMias计算机图象分析系统， 测量指标。 光镜下观察MSU数量， 每张切片选3个 炎性浸润最多的MSU区域， 测量每个视野MSU结晶的面积及数目。 每张切片3个视野所得数据 的平均值代表该样本的阳性结果。 0037 试验结果： 见表1、 表2。 0038 表1各组大鼠血中CRP表达水平比较 0039 0040 注：。

20、 与模型组比较*P0.01， *P0.05。 0041 表2各组大鼠MSU结晶数目比较 0042 0043 注： 与模型组比较*P0.01， *P0.05。 0044 试验结论： (1)当车前子与黄芪重量比例大于一数值后(1:1)(试验1组)， 对于痛风 大鼠并没有显效(与模型组比较无统计学差异)， 而车前子与黄芪重量比例小于一数值后 (试验5组)， 其药理作用并没有进一步增强， 从药物经济学角度出发， 没有必要继续增加车 前子用量。 (2)本发明药物组合物(试验2组-试验4组)， 对于痛风大鼠具有很好的治疗作用。 (3)本发明的试验， 进一步证明中药的组方不仅在于药味， 还在于药物用量。 (。

21、4)本发明药物 组合物， 还有具有预防痛风的作用。 (5)通过现代药理学试验， 进一步证明本发明组方的科 说明书 4/6 页 6 CN 109692203 A 6 学性。 0045 制备实施例 0046 实施例1 0047 原料为： 车前子400g， 黄芪350g； 0048 制备方法为： 0049 取黄芪， 加去离子水(去离子水重量是黄芪重量的10倍)， 煎煮1.5小时后， 加入车 前子， 再煎煮2小时， 保留提取液， 残渣加去离子水， 加水重量为黄芪重量的12倍， 煎煮2.5小 时， 保留提取液， 合并两次提取液， 5-10静置20小时， 过滤， 滤液浓缩干燥， 得到原料。 0050 取上。

22、述原料， 按照常规口服制剂的制备方法制备成包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或口 服液等。 0051 上述药物制剂， 可以作为药品使用； 0052 上述药物制剂， 可以作为特医食品使用。 0053 实施例2 0054 原料为： 车前子500g， 黄芪400g； 0055 制备方法为： 0056 取黄芪， 加去离子水(去离子水重量是黄芪重量的10倍)， 煎煮1.5小时后， 加入车 前子， 再煎煮2小时， 保留提取液， 残渣加去离子水， 加水重量为黄芪重量的12倍， 煎煮2.5小 时， 保留提取液， 合并两次提取液， 5-10静置20小时， 过滤， 滤液浓缩干燥， 得到原料。 0057 取上述原料， 按。

23、照常规口服制剂的制备方法制备成包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或口 服液等。 0058 上述药物制剂， 可以作为药品使用； 0059 上述药物制剂， 可以作为特医食品使用。 0060 实施例3 0061 原料为： 车前子600g， 黄芪450g； 0062 制备方法为： 0063 取黄芪， 加去离子水(去离子水重量是黄芪重量的10倍)， 煎煮1.5小时后， 加入车 前子， 再煎煮2小时， 保留提取液， 残渣加去离子水， 加水重量为黄芪重量的12倍， 煎煮2.5小 时， 保留提取液， 合并两次提取液， 5-10静置20小时， 过滤， 滤液浓缩干燥， 得到原料。 0064 取上述原料， 按照常规口服制。

24、剂的制备方法制备成包括片剂、 胶囊剂、 颗粒剂或口 服液等。 0065 上述药物制剂， 可以作为药品使用； 0066 上述药物制剂， 可以作为特医食品使用。 0067 本发明所述的车前子为车前科植物车前Plantago asiatica L或平车前Plantago depressa Willd.的干燥成熟种子。 夏、 秋二季种子成熟时采收果穗， 晴干， 搓出种子， 除去 杂质。 符合中国药典2015版车前子项下各项标准的要求。 0068 本发明所述的黄芪为豆科植物蒙古黄苗Astragalus membranaceus(Fisch.) Bge.var.mongholicus(Bge.)Hsiao。

25、或膜英黄苗Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的 干燥根。 春、 秋二季采挖， 除去须根和根头， 晒干。 符合中国药典2015版黄芪项下各项标准的 要求。 说明书 5/6 页 7 CN 109692203 A 7 0069 本发明虽然组方简单， 应用的也是常用的中药原料， 但是， 该组方是通过多次临床 试验研究获得， 特别是在于车前子和黄芪的比例用量， 二者处于治疗疾病的基础上， 泄而不 虚， 补而不升， 达到一种平衡， 以现代医学研究表明， 对于痛风患者能够很好的降低C反应蛋 白， 降低关节处结晶量等。 0070 本发明所述的车前子， 性甘寒， 具有清热利水通淋之功效， 为方中君药， 本发明所 述黄芪， 性甘微温， 具有补气升阳、 固表止汗、 利水消肿、 生津养血之功效， 为方中臣药； 方中 车前子行 “泄” 之功效， 辅以黄芪达到 “泄” 而不虚，“补” 而不升， 从而共奏以驱风、 散寒、 除湿 邪、 补虚， 达到治疗经络致气血经脉闭阻不通导致的肢体关节酸楚、 疼痛、 麻木、 屈伸不利等 症候。 说明书 6/6 页 8 CN 109692203 A 8 。