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幽兰编译 医学营养MNT 2023-02-04 12:59 发表于北京  发布：2023 年 1 月 20 日 摘 要 肠道菌群及其代谢产物积极参与宿主免疫的发展和调节，从而影响疾病易感性。在此，我们回顾了肠道菌群-免疫轴的最新研究进展。详细讨论了肠道菌群如何成为新生儿免疫发育的转折点，正如新发现的现象，例如母体印记、子宫内肠道代谢组和断奶反应。描述了肠道菌群如何塑造先天免疫和适应性免疫，重点是代谢物短链脂肪酸和次级胆汁酸。还全面描述了菌群-免疫轴的破坏如何导致免疫介导的疾病，例如胃肠道感染、炎症性肠病、心脏代谢紊乱（例如，心血管疾病、糖尿病和高血压）、自身免疫（如类风湿性关节炎）、超敏反应（如哮喘和过敏）、心理障碍（如焦虑）和癌症（如结直肠癌和肝癌）。我们进一步涵盖了粪菌群移植、益生菌、益生元和膳食多酚在重塑肠道菌群中的作用及其治疗潜力。还研究了肠道菌群如何调节免疫疗法，包括免疫检查点抑制剂、JAK 抑制剂和抗 TNF 疗法。最后提到了当前在宏基因组学、无菌模型和菌群重演方面面临的挑战，以实现对肠道菌群如何调节免疫力的基本理解。 关键词：肠道菌群失调；先天免疫系统；适应性免疫系统；感染；癌症；炎症性肠病; 粪菌移植  1.引言“没有人是一座孤岛”，约翰·多恩 (John Donne) 用来描述人与社会之间的关系。然而，在描述人体新陈代谢时也是如此。与所有其他动物一样，人类从出生开始就被微生物定殖，尤其是在皮肤和粘膜表面，例如胃肠道 (GIT)。GIT 拥有大量称为肠道菌群的微生物。它是细菌（例如，99% 的肠道菌群由厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门和放线菌门）、真菌（例如念珠菌）、病毒（例如噬菌体）和寄生虫组成的 5000 多个物种的平衡组成（例如，鞭毛虫）。肠道菌群在人类宿主体内就像一个“超级有机体”，有助于食物的吸收，产生滋养宿主的代谢物，保护宿主免受感染，维持肠道上皮细胞的功能和形态，并调节宿主免疫力. 在健康条件下，肠道菌群处于“生态平衡”的平衡状态。然而，在患病期间，肠道菌群会进入失衡的失衡状态，其中机会性病原体大量繁殖或有益共生菌减少，或两者兼而有之。宿主与菌群之间关系的美妙之处在于微生物影响着人类新陈代谢的各个方面。因此，除了消化和皮肤疾病外，肠道菌群还有可能影响肥胖和哮喘等疾病以及帕金森病等心理障碍的发病机制。 肠道菌群与宿主免疫的串扰是生理稳定性的主要特征之一，也是疾病病因学的机制。免疫系统有两个分支，即先天性和适应性，它们协同工作以保护身体免受外部和内部威胁。先天免疫系统是“第一道防线”，对免疫刺激提供快速的非特异性反应。先天免疫涉及吞噬病原体并分泌细胞因子和趋化因子的粒细胞、自然杀伤细胞、树突细胞和巨噬细胞。除了募集更多的先天免疫细胞外，细胞因子还吸引淋巴细胞，即 B 细胞，它产生针对特定病原体损伤的独特抗体，以及 T 细胞（通常分为辅助性 T 细胞、细胞毒性 T 细胞和调节性 T 细胞（Treg细胞））。免疫系统的两个臂都受到严格调节，以避免过度激活或耗尽的极端情况，肠道菌群是其中的一个重要因素（在图形摘要中总结）。在这篇综述中，我们提供了一个深入的概述和讨论，除了特定的细菌种类和微生物衍生的代谢物之外，肠道菌群作为一个整体如何调节免疫反应。我们进一步讨论了肠道菌群-免疫轴在流行的慢性炎症性疾病中是如何异常的，以及肠道菌群的调节如何成为一种治疗或其他当前治疗的可能辅助手段。 2. 肠道菌群及其代谢产物在新生儿免疫系统发育中的作用新生儿的首次微生物定植取决于分娩方式（剖腹产与阴道分娩）和喂养方式（配方奶与母乳）。例如，配方奶喂养被发现会降低肠道菌群的多样性并扩大致病菌，如肠杆菌科和肠球菌科；在坏死性小肠结肠炎模型中，这种肠道菌群失调导致粘膜炎症活动增加，病理恶化 。此外，据报道，剖腹产可能会破坏特定微生物菌株（例如，表达 LPS 的细菌）的母婴传播。 然而，新生儿免疫系统可能在子宫内发育过程中启动，因为在胎盘、脐带和羊水中发现了通常存在于母体肠道和口腔中的微生物，例如厚壁菌门、放线菌门和变形菌门。虽然子宫内菌群仍在研究中，但 Rackaityte 等人在 2020 年发表的一篇文章。提出细菌定植将在子宫内的人体肠道中受到限制 。此外，最近描述了子宫内肠道代谢组的证据，发现其富含氨基酸（如色氨酸）、维生素（如核黄素），更有趣的是，还富含肠道菌群衍生的胆汁酸。 卫生假说提出，在生命早期接触过多的微生物对于发展强大的免疫系统至关重要。在子宫内发育过程中，胎儿先天免疫系统受到 Foxp3 + CD4 + Treg 细胞的抑制，以防止针对母体抗原的免疫发育。在出生时和出生后，来自共生体的抗原被肠上皮细胞上的几种模式识别受体 (PRR) 识别，例如 Toll 样受体 (TLR)，导致抗菌肽的产生减少和免疫耐受的建立. 除此之外，Paneth 细胞还会产生抗菌肽，例如磷脂酶 2、溶菌酶和防御素，但这些分子不会对抗共生菌，而是保护新生儿肠道免受机会性病原体的侵害。双歧杆菌属 是影响婴儿免疫的主要共生体之一，例如 T 细胞成熟 双歧杆菌的缺失导致母乳低聚糖产量减少，并与更高的 Th2/Th17 免疫激活有关。值得注意的是，配方奶喂养与较少的双歧杆菌丰度相关，但这种影响是短暂的 . 哺乳后，幼崽会经历一个新定义的过程，称为“断奶反应”，这是当后代从母乳过渡到固体食物时肠道菌群发生的转变 。断奶反应被发现会增加细菌和膳食代谢物，例如短链脂肪酸 (SCFA) 和视黄酸。抑制断奶会导致病理学印记，从而增加过敏性炎症和结肠炎的风险。这与其他报告相吻合，即没有早期接触菌群会导致免疫球蛋白 E (IgE) 过度产生和对多种抗原过敏，从而导致哮喘和炎症性肠病等病症。总的来说，早期免疫系统发育受肠道菌群的调节，并对疾病易感性产生长期影响。 3. 肠道菌群与宿主先天免疫系统的相互作用肠道菌群与宿主粘膜免疫系统之间的相互作用对于维持宿主健康至关重要，因为它是抵御肠道微生物入侵的第一道防线（在图形摘要中进行了总结）。粘膜表面由免疫反应分隔，包括致密的粘液层、紧密连接蛋白和抗菌蛋白。肠道先天免疫细胞通过识别侵入性病原体并阻止它们从肠腔进入循环系统，从而对共生细菌产生耐受性。侵入上皮屏障后，侵入性细菌和病原体相关分子模式（PAMP，即脂多糖/LPS）可刺激杯状细胞释放粘蛋白并诱导内粘膜层快速重建。PAMP 还可以通过激活嗜中性粒细胞和巨噬细胞上的 TLR 来诱导先天免疫反应。 共生细菌还可以通过其抗原呈递启动树突状细胞 (DC)，这反过来又可以激活 TLR 以训练先天免疫系统识别致病菌与共生菌 。此外，在健康条件下，入侵的微生物会被粘膜先天免疫细胞（例如 DC 和巨噬细胞）吞噬和根除。值得注意的是，特定的 DC 亚群可以在稳定状态下吞噬固有层中的选择性细菌物种 。总的来说，许多先天免疫细胞群维持肠道菌群稳态。 在临床疾病中，肠道微环境的改变促进了机会性病原体的生长并减少了共生细菌的丰度，即肠道菌群失调，这会导致免疫反应失衡（在图解摘要中进行了总结）。在病理环境中，中性粒细胞过度参与炎症或感染部位，并可通过增加促炎细胞因子分泌、基质金属蛋白酶产生和病理性免疫细胞激活来诱发附带粘膜损伤。中性粒细胞通常保持静止状态，以防止肠道菌群生态的扰动，这是由激酶 3 下游的衔接蛋白介导的 。 有趣的是，中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 的诱导导致病原体清除并降低炎症 。还发现抗生素引起的肠道菌群失调会诱导 NETs 的形成，但这与炎症恶化有关 ，强调需要更多的研究来确定肠道 NETs 的作用。总体而言，先天免疫系统和肠道菌群之间的适当阈值或平衡对于维持体内平衡和预防病理生理结果至关重要。 4. 肠道菌群与适应性免疫系统的相互作用肠道菌群与适应性免疫系统之间的相互作用可防止细菌移位和感染（在图形摘要中进行了总结）。 T 辅助细胞 17 (Th17) 在宿主保护和炎症反应中也表现出不同的作用。大多数 Th17 反应似乎都是病理性的，其中一项新发现是干细胞样肠道 Th17 细胞促进肠外疾病中的致病效应 T 细胞。有趣的是，分段丝状细菌 (SFB) 刺激的 Th17 细胞是非炎症性的，而柠檬酸杆菌属诱导的 Th17 细胞是非炎症性的。是促炎性的 。肠道菌群也可以介导 Th17 反应。一项研究发现，菌群依赖性 Th17 炎症受 α2,6-唾液酸配体调节，其中 α2,6-唾液酸转移酶缺陷诱导粘膜 Th17 反应 。慢速放线菌通过强心苷还原酶 2 酶 和具核梭杆菌通过短链脂肪酸丁酸的帮助，也可以促进病理性 Th17 细胞的生长。 调节性 T 细胞 (Treg) 是另一种适应性免疫细胞，可在 GIT 中提供免疫耐受。在生命早期，天然 Treg 细胞通过自身免疫调节剂在胸腺中生成以实现自我耐受 ，然后暴露于饮食和菌群会启动外周运动或诱导性 Treg 生成 。 肠道菌群在调节分泌性免疫球蛋白 A (IgA) 的产生方面也起着至关重要的作用，IgA 主要针对肠道共生体和细菌抗原。在生命早期，IgA 浆细胞对共生菌群具有反应性，这有助于平衡菌群。其他证据强调了抗原印记对生命后期的抗体反应至关重要 。 5. 微生物代谢物与免疫调节之间的串扰5.1. 短链脂肪酸肠道菌群具有巨大的代谢能力，可以将宿主来源的和膳食成分（脂质、碳水化合物和蛋白质）转化为对宿主有利或有害的不同代谢物。细菌代谢物，如短链脂肪酸 (SCFA)、次级胆汁酸、乳酸和细菌素，具有抗菌活性，可抵御病原菌。短链脂肪酸是由一些共生菌发酵难以消化的碳水化合物产生的， SCFAs 通过细胞增殖和分化参与肠道修复，从而维持正常结肠的肠道稳态（图1A）。主要由双歧杆菌属产生的乙酸盐通过激活 G 蛋白受体 (GPR) 43 维持肠上皮屏障功能并调节肠道炎症。通过 GPR43 信号，醋酸盐促进菌群反应性 IgA 的产生。这与乙酸盐有关，它是一种主要的肠道微生物代谢物，可增加结肠 IgA 的产生和 IgA 覆盖在包括肠杆菌在内的细菌上。 IgA 的醋酸盐诱导对于维持体内平衡的肠道菌群至关重要。在病理生理条件下，单独或联合使用醋酸盐和丙酸盐可以通过减少 Th1/Th17 和提高 T reg水平来有效减轻炎症 。同样，给患有先兆子痫的母鼠补充醋酸盐可以恢复胎儿胸腺 T reg细胞的输出，并且给非肥胖糖尿病小鼠喂食醋酸盐可以减少自身反应性 T 细胞。还发现乙酸盐可促进 T 细胞分化为效应细胞和 T reg细胞，从而最大限度地减少柠檬酸杆菌感染 。  图 1.短链脂肪酸和胆汁酸对 IBD 免疫系统产生积极影响的可能机制。(一个) 短链脂肪酸 (SCFA) 是膳食纤维的发酵副产品。SCFA 是 G 蛋白受体 (GPR) 的配体，其中 GPR 激活会上调杯状细胞中的粘蛋白水平、Paneth 细胞中的抗菌肽和肠上皮细胞中的紧密连接蛋白。此外，SCFAs抑制巨噬细胞分泌促炎细胞因子（TNF-α、IL-2、IL-6等），抑制树突状细胞迁移蛋白（CXCL、CD40）的表达，抑制HDAC活性。HDAC 抑制允许组蛋白 3 (H3Ac) 乙酰化，从而诱导 Treg 分化及其分泌抗炎细胞因子，例如 IL-10。同样，SCFA 可以促进 DC 依赖性抗炎 IL-10 的分泌。最后，SCFAs 诱导 B 细胞产生 IgA。(乙) 肝脏产生的初级胆汁酸被肠道菌群代谢为次级胆汁酸。胆汁酸诱导巨噬细胞和辅助性 T 细胞分别极化为 M2 巨噬细胞和 Treg，促进抗炎 IL-10 分泌。此外，胆汁酸还能抑制DCs分泌促炎细胞因子（TNF-α、IL-2、IL-6等）。此外，胆汁酸抑制 ILC3 和 Th17 分泌 IL-17。同样，胆汁酸可以促进 DC 依赖性 IL-10 的分泌。总体而言，SCFA 和胆汁酸可减少肠道炎症。SCFAs：短链脂肪酸，AMPs：抗菌肽，Mφ：巨噬细胞，DC：树突状细胞，Tregs：T 调节细胞，Th1：T 辅助细胞 1，Th17：T 辅助细胞 17，ILC3：先天性淋巴样细胞 3 型， IL：白细胞介素，HDAC：组蛋白脱乙酰酶，H3Ac：组蛋白 3 的乙酰化，TNF：肿瘤坏死因子，NOS2：一氧化氮合酶 2，IgA：免疫球蛋白 A，和 CXCL：趋化因子（CXC 基序）配体。红色箭头表示激活，黑色箭头表示抑制。 丁酸盐作为结肠细胞的重要能量来源，主要在肠道稳态中发挥作用 ，并促进粘蛋白的释放以维持肠道屏障稳态（图1A）。除粘蛋白外，丁酸盐还可以通过依赖于 IL-10Rα 的 claudin-2 抑制来促进上皮屏障。在调节免疫反应方面，丁酸盐可以通过抑制组蛋白脱乙酰酶 3 (HDAC3) 和增加 CD8 + T 细胞中 IFN-γ 和颗粒酶 B 的表达来促进单核细胞向巨噬细胞的分化. 此外，丁酸盐可以通过促进芳烃受体 (AhR) 和缺氧诱导因子 1α 的表达来诱导 T 细胞分泌 IL-22 。与乙酸盐类似，丁酸盐可以通过激活GPR43和诱导 Foxp3 + CD4 + Treg 细胞分化来调节免疫反应 。丁酸盐还可以通过加速脂肪酸氧化 和抑制 HDAC 来促进诱导型 Treg 的产生]. 相比之下，高剂量丁酸盐和丙酸盐的 HDAC 抑制作用降低了 B 细胞中的类别转换 DNA 重组，导致肠道和全身 T 依赖性和 T 非依赖性抗体反应受损。这可以解释另一份报告的发现，即高 IgA 水平和低 SCFA 水平之间的负相关性与更好的免疫耐受性相关。值得注意的是，与丁酸盐相比，丙酸盐减少了肠道 γδ T 细胞产生的 IL-17 和 IL-22 。总体而言，SCFAs 维持肠道免疫稳态的主要机制包括抑制 HDAC、GPR 信号、抑制促炎细胞因子分泌和促进 IgA 产生（图 1 ）A）。 5.2. 二级胆汁酸胆汁酸是胆固醇衍生的表面活性剂，主要用于吸收膳食脂质和脂溶性维生素。初级胆汁酸（胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐）在肝脏中产生，并分泌到与牛磺酸或甘氨酸结合的胆囊中 。在小肠中移动后，95% 的胆汁酸在回肠被重吸收，另外 5% 进入结肠。共轭胆酸盐和鹅脱氧胆酸盐随后易受肠道菌群的影响，受到两步胆盐水解酶和脱羟基过程的影响，该过程将它们分别代谢为次级胆汁酸脱氧胆酸盐 (DCA) 和石胆酸盐 (LCA). 次级胆汁酸受肠道时钟控制细菌的调节，其中菌群节律性的破坏抑制了免疫细胞募集。此外，肠道菌群对次级胆汁酸的调节是显而易见的，有证据表明自我再接种（即食粪）有利于结合胆汁酸，这可能是由于总微生物负荷减少和厌氧菌群丰度低。值得注意的是，给新生小鼠口服结合胆汁酸加速了出生后菌群的成熟 。 胆汁酸可通过激活核受体法尼醇 X 受体 (FXR) 或 G 蛋白偶联受体武田 G 蛋白偶联受体 5 (TGR5) 来驱动代谢和炎症机制 。总体而言，次级胆汁酸通过降低 Th17/Treg 细胞分化、限制促炎细胞因子分泌和促进 M2 巨噬细胞极化来调节肠道菌群-免疫轴（图 1 B）。6. 环境微生物扰动对免疫系统的影响 6.1. 抗生素引起的菌群紊乱抗生素大大提高了人类抵抗感染的能力。然而，直到最近才考虑抗生素对菌群的影响。当菌群暴露于抗生素治疗时，新生儿肠道菌群和免疫系统可能容易受到母体编程的影响；因此，后代患上疾病（包括炎症性肠病和自身免疫性疾病）和过敏症（如哮喘）的风险增加 同样，对婴儿，尤其是早产儿进行直接抗生素治疗，会改变他们的微生物组成并增加对各种感染的易感性，例如坏死性小肠结肠炎 (NEC )。值得注意的是，从 NEC 患者到无菌小鼠的粪便菌群转移表明丁酸盐和 T reg水平显著降低。婴儿短暂接触抗生素也可引起 3 型 ILC 的菌群依赖性抑制，导致迟发性败血症。 抗生素会对成年人的健康产生多种直接和间接的负面影响，例如某些微生物物种的抗生素耐药性的发展和有益类群的丧失 。例如，美罗培南、庆大霉素和万古霉素的联合给药增加了肠杆菌科等致病菌的丰度，并减少了双歧杆菌等产丁酸盐的共生菌。当口服抗生素降低菌群中的益生菌时，观察到类似的观察结果 。也有报道称，环丙沙星会迅速降低肠道菌群的丰富度和多样性，同时伴有拟杆菌、毛螺菌科的变化和瘤胃球菌科。 接触抗生素会影响宿主的免疫反应，这与菌群的变化有关。例如，一项针对小鼠的研究表明，抗生素引起的菌群改变将 Th1/Th2 平衡转向 Th2 优势免疫，从而减少了淋巴细胞。在生命早期接触抗生素后的新生猕猴中也发现了类似的发现，这使得动物更容易感染细菌性肺炎，并伴有中性粒细胞衰老、过度炎症和巨噬细胞功能障碍 。虽然抗生素治疗后微生物种群的变化差异很大，一个持久的主题似乎是某些关键类群和产生 SCFA 的细菌的短期（在某些情况下是长期）损失。正如第 5.1 节所强调的，SCFA 通过多种机制刺激 CD4 + T 细胞和 ILC 产生抗炎 IL-22，包括抑制 HDAC 和刺激 GPR41/43 。SCFA 还维持上皮屏障功能。一致的报告表明，接触抗生素会降低 SCFA 水平 。 总体而言，婴儿和成人抗生素使用的增加表明这些并发症在未来可能会发展得更严重或更占主导地位。谨慎使用抗生素并继续研究肠道菌群的结构和功能是应对这些挑战的先决条件。 6.2. 粪菌移植粪便菌群移植 (FMT) 是一种将粪便从一个个体转移到另一个个体的过程。目标是通过引入有益的共生菌来逆转肠道菌群失调和恢复免疫功能，从而恢复生态平衡。FMT 已成为一种广泛使用的治疗复发性艰难梭菌感染的方法。最近的数据表明 FMT 也可能有效治疗 I 型糖尿病和 IBD 。 正在进行的研究正在调查 FMT 在许多其他与肠道菌群失调相关的疾病中的潜力，包括心脏代谢综合征、自身免疫性疾病、睡眠呼吸暂停、抑郁症和精神分裂症。关于 FMT 的好处，已经提出了几种机制。一个例子涉及革兰氏阴性厌氧菌脆弱拟杆菌( B. fragilis )。脆弱拟杆菌包含已用于生产荚膜多糖的基因组 DNA 的非凡部分，已知这些多糖是中心毒力因子。在脆弱拟杆菌的八个荚膜多糖基因座中，有两种荚膜多糖具有两性离子电荷基序 。最近的一项研究表明，脆弱拟杆菌及其代谢物多糖 A（一种两性离子聚合物）能够通过 TLR2 介导的 NF-κB 激活来恢复无菌小鼠中功能失调的 Th1/Th2 平衡。正是多糖的双电荷结构基序赋予了这种能力 . FMT 的另一个机制示例包括重新平衡 Th17 和 Treg 群体，如在结肠炎患者中所见 。此外，恢复 SCFA 水平是 FMT 获益的另一种机制，如中风恢复所示 。可以预料，肠内广谱抗生素可以抵消 FMT 的积极作用，如在患有 NEC 的早产仔猪中所见。虽然已经提到了 FMT 的一些有益效果，但重要的是要承认 FMT 可能导致供体粪便中存在的病原微生物转移给移植患者，这可能导致败血症和其他疾病 。 6.3. 饮食、益生菌和益生元诱导的菌群改变肠道菌群具有广泛的代谢活动，包括代谢脂质、碳水化合物和蛋白质。最近的许多研究都特别关注菌群和饮食之间的联系。膳食食品添加剂，如乳化剂，普遍存在于高度加工的食品中，通过改变肠道菌群来增加宿主炎症。另一方面，地中海式饮食会增加产生 SCFA 的细菌的水平并最大限度地减少炎症。此外，低脂纯素饮食通过改变拟杆菌和其他肠道微生物的流行程度，改善了肥胖成人的胰岛素敏感性和身体成分. 其他饮食，例如高蛋白饮食，对菌群组成的影响有限。下面，我们详细介绍了可能对肠道菌群免疫轴产生负面或正面影响的其他饮食来源。 6.3.1. 高盐饮食高盐饮食 (HSD) 与代谢紊乱有关，例如高血压和肥胖。食盐摄入量大于每日摄入量的 20% 被认为是高盐摄入量。盐，尤其是钠，在维持体内平衡方面起着至关重要的作用。血液中的钠含量调节血容量；高盐会增加血容量，因此会升高血压。除了对血液动力学的直接影响外，高盐摄入还会改变肠道菌群，进而加剧代谢紊乱。HSD 对肠道菌群成的影响已在各种疾病的几种小鼠模型中得到报道 . 一项研究表明，给小鼠服用 HSD 3 周会导致厚壁菌门/拟杆菌门 (F/B) 比率和变形菌门 显著增加，这两者都是肠道菌群失调的典型标志，并与代谢紊乱有关。同样，另一项研究表明，HSD 增加了 F/B 比和Lachnospiraceae和Ruminococcus的丰度，但降低了Lactobacillus的丰度。米兰达等人的报告。进一步证明 HSD 可减少乳杆菌属。和丁酸盐在结肠炎小鼠模型中的产生 。除了菌群的变化，盐还会影响免疫反应。盐的主要成分，即氯化钠 (NaCl)，可在体外培养人和小鼠幼稚 CD4 + T 细胞中诱导致病性 Th17 细胞（产生 IL-17 的 T 辅助细胞）。同样，HSD 以 p38 依赖性方式增强来自人固有层单核细胞的 TNF-α 和 IL-17A ，并刺激肠道 Th17 反应，但抑制 Treg 细胞的功能，所有这些都加剧了小鼠结肠炎的严重程度。此外，增加膳食盐摄入量会上调 Th17 细胞和促炎细胞因子 GM-CSF、TNF-α 和 IL-2，这使 HSD 成为自身免疫性疾病发展的环境危险因素。总而言之，高盐摄入被认为是有害的，因为它会对肠道菌群产生负面影响并促进促炎介质。 6.3.2. 膳食多酚膳食多酚对肠道菌群的影响也越来越受到人们的认可。这些微量营养素，包括但不限于类黄酮、花青素、儿茶素和单宁酸，存在于各种食品和饮料中，例如蔬菜、水果、咖啡和茶。虽然只有一小部分多酚被肠道吸收，但较大的未吸收部分仍留在肠道中并支持特定细菌群的生长。例如，表没食子儿茶素 3-没食子酸酯（EGCG；绿茶中的一种主要儿茶素）可促进有益拟杆菌和双歧杆菌的生长，并抑制致病性梭杆菌、嗜胆菌和肠杆菌科的繁殖。EGCG 的这种菌群调节作用被认为可以预防结肠炎 、高脂肪饮食引起的肥胖 、辐射引起的粘膜炎 和艰难梭菌感染 (CDI) 在小鼠中。尽管 EGCG 如何影响菌群尚不清楚，但多项研究表明，这可能是由于 EGCG 的杀菌作用，即 (i) 产生破坏细菌细胞壁的 H2O2 ，(ii) 抑制细菌脂肪酸和叶酸的生物合成 ，以及 (iii) 在易感细菌中诱导氧化应激和活性氧化物质 (ROS) 的形成 。除了 EGCG 之外，多酚对肠道菌群的有益影响也已被注意到，并且可以在Plamada和Vodnar的综述中参考。总而言之，这一研究领域的进展有助于将茶和其他富含多酚的食物描述为益生元的一个新子集。 6.3.3. 益生菌、益生元和膳食纤维关于益生菌和益生元的使用以及研究它们对菌群组成的影响，有大量研究。益生菌通常包括乳酸菌、双歧杆菌和酵母菌等生物体，通过降低 LPS 水平、保护紧密连接和降低促炎细胞因子水平来维持肠上皮屏障的完整性 。举一个具体的例子，由于 Th2 免疫反应较少，向母体补充约氏乳杆菌益生菌可稳定母体和后代肠道菌群，并保护幼崽免受逆转录病毒感染 . 值得注意的是，最近表明 Peyer 氏结增强了益生菌（例如罗伊氏乳杆菌）信号并将其传递给表达 CCR6 的前生发中心样 B 细胞，促进了它们的分化和自分泌 TGFβ-1 激活；这导致表达 PD-1 的 Th1 依赖性 IgA 的诱导、肠道菌群失调的缓解以及肠道炎症的保护 。 益生元，包括菊糖、低聚果糖和低聚半乳糖等膳食纤维，可选择性地增加几种益生菌种群，主要是乳杆菌和双歧杆菌。增加膳食纤维的摄入量，尤其是果聚糖和低聚半乳糖，会增加双歧杆菌和乳杆菌属的数量。在不改变 α 多样性的情况下 。一项研究表明，当喂食松散食物的小鼠转为植物性饮食时，类杆菌属和异普雷沃氏菌显著增加，而卟啉单胞菌科和丹毒杆菌科则减少。同样，以植物性饮食为基础的人往往有更多的普雷沃氏菌，并且与肠道疾病（如 IBD）的易感性较低相关 。 益生元和益生元均可增加 SCFA 水平，以多种方式有益于宿主免疫，包括抑制促炎性 NF-κB 通路和诱导 Treg 细胞。益生元和益生元的共同益处解释了它们在减轻与肠道菌群失调相关的某些代谢、过敏和自身免疫性疾病方面的成功。 然而，重要的是要承认益生菌只有在积极服用时才会起作用，并且没有被证实的长期益处。这与关于益生菌预防可以稳定早产儿肠道菌群多长时间的知识有限有关，早产儿患炎症性疾病的风险更高 。尽管很少见，益生菌本身会引起细菌感染和内毒素血症（乳杆菌属），或者可能的污染（毛霉菌）会带来负面影响 。类似的想法和担忧也应适用于益生元。 7. 各种疾病中菌群-免疫相互作用的失调7.1. 肠道菌群失调和免疫失调肠上皮细胞和粘膜作为抵抗感染和内毒素血症的物理屏障。肠道菌群代谢物，如短链脂肪酸和次级胆汁酸，也通过免疫调节调节肠道通透性。值得注意的是，另一种肠道菌群衍生的代谢物肌苷，由双歧杆菌和A. muciniphila产生，可增强幼稚 T 细胞的 Th1 分化和效应功能 。肠道菌群介导的免疫反应对于防止肠道通透性至关重要。据推测，肠道菌群失调增加了“漏肠”的肠道通透性，这使得机会性病原体及其微生物产物/毒素侵入血液并最终引发炎症反应 。许多已知的代谢物支持这一想法，例如酚类和含硫化合物，它们会损害肠上皮细胞 、破坏细胞间紧密连接并促进细菌移位 。这些后果还包括免疫细胞功能障碍和无法消除入侵的病原体，导致炎症性疾病。本综述的这一部分将讨论流行的肠内和肠外疾病中的菌群-免疫轴（图 2和表 1）。  图 2.肠道菌群失调会导致多种病理生理状况。肠道菌群失调可由饮食、抗生素和遗传因素引起。肠道菌群失调可导致和维持癌症，如结直肠癌和肝细胞癌，以及炎症性疾病、自身免疫性疾病和心脏代谢紊乱。肠道菌群失调引起的免疫失调是疾病的另一个病因学因素，包括年龄、性别和药物治疗在内的许多其他因素。 表 1. 各种疾病中肠道菌群-免疫轴的总结
7.2. 胃肠道感染根据具体情况，肠道菌群可以保护宿主或增加感染外源病原体的风险。菌群作为保护力的作用得到研究的支持，研究表明新生儿未成熟的菌群更容易受到病原体的入侵 。 某些共生体的存在和菌群组成的变化与艰难梭菌、鼠伤寒沙门氏菌、大肠杆菌、耐万古霉素肠球菌属和啮齿类柠檬酸杆菌等生物体的感染易感性有关。 益生元，如膳食纤维及其发酵副产品，即 SCFA，是 CDI 的可能治疗方法。例如，果胶等膳食纤维能够恢复肠道菌群的正常生长（表现为毛螺菌科的增加和肠杆菌科的减少）并减轻艰难梭菌引起的结肠炎后的炎症 。适当调节肠道菌群和免疫反应对于预防和对抗感染至关重要。 7.3. 炎症性肠病炎症性肠病（IBD）的发生是由于环境、肠道微生物、免疫系统和遗传因素等多种因素的缺陷。IBD 涉及 GIT 的慢性炎症。根据组织病理学特征、疾病在 GIT 中的位置和症状，克罗恩病 (CD) 和溃疡性结肠炎 (UC) 是 IBD 的两种截然不同的临床病症 。在 IBD 中，粘液溶解细菌和致病菌会降解粘膜屏障并增加病原体对深层肠道组织的侵入. 肠道菌群组成的改变与 IBD 的发生和发展密切相关。IBD 患者的厚壁菌门数量减少，变形杆菌门、拟杆菌门、肠杆菌科和嗜胆门菌门数量增加。此外，如在 IBD 患者和结肠炎小鼠模型中所见，许多促炎细菌种类都被 IgA 包裹。根据无菌小鼠可预防结肠炎的证据，肠道微生物似乎在 IBD 的发展中发挥直接作用 ， 将 IBD 小鼠的肠道菌移植到无菌小鼠体内导致后者患 IBD 的发现进一步证实了这一点 。同样，患有 IBD 的母犬基本上可以将“IBD 菌群”转移给后代，为此，幼崽的微生物多样性降低，结肠中的类别转换记忆 B 细胞和 Treg 细胞减少 。菌群与 IBD 之间的密切联系推动了宏基因组学方法的发展，以帮助更好地确定诊断和治疗目标 。 FMT 被提议作为一种潜在的治疗方法，在接受治疗的 UC 患者中，发现粪便杆菌的丰度增加，这与较少的 RORγt+ Th17细胞和更多的 Foxp3 + CD4 + Treg 细胞相对应 。SCFA 的给药也被认为是 IBD 患者的潜在治疗方法 。在临床实施之前，需要进行更多调查以了解 IBD 中的益生元纤维和 SCFA。 除 SCFA 外，次级胆汁酸也与 IBD 有关。DCA 已被证实可诱发肠道炎症。这可能部分是由于胆汁酸介导的潘氏细胞功能抑制 。需要更多的代谢组学分析来了解 IBD 患者的胆汁酸概况并确定每种胆汁酸的促炎或抗炎作用。一般来说，SCFA 和次级胆汁酸似乎在肠道中具有抗炎作用（图 1 A、B）。 近年来已经确定了几种增加 IBD 风险的易感基因。目前的研究主要集中在遗传易感性、生态失调和环境因素（如抗生素）协同作用导致 IBD 的观点上。含有核苷酸结合寡聚化结构域的蛋白 2（NOD2，一种免疫细胞内识别蛋白）识别细胞内胞壁酰二肽 (MDP)，这是细菌细胞壁的一个组成部分 。NOD2 功能的丧失会削弱 TLR2 介导的 NF-κB 激活的抑制作用，导致 Th1 反应过度活跃并削弱对微生物的免疫耐受性 。未来的研究应该探索与 IBD 患者的微生物代谢产物产生相关的基因是否存在单核苷酸多态性。 7.4. 结直肠癌 (CRC)越来越多的文献表明菌群在癌症的发生和发展中发挥着作用。在免疫系统发育不良的情况下，肠道菌群失调成为高风险，某些微生物的扩张会导致诱变毒素的产生 。这些基因毒素包括脆弱拟杆菌毒素 (Bft)、细胞致死扩张毒素 (CDT) 和大肠菌素 。然而，这些只突出了少数与细菌相关的毒素，需要更多的研究来识别和了解整个肠道微生物的致癌潜力 。研究发现强调具核梭杆菌的病理作用可能与 SCFA 无关，但需要进一步研究以确定这种可能性。 在 CRC 的发展过程中提出的另一个机制表明，过量摄入糖、蛋白质和脂质会促进耐胆汁微生物的生长，从而增加次级胆汁酸（如 DCA 和 LCA）和副产物的产生，如如硫化氢。过多的次级胆汁酸具有遗传毒性，可能会产生促炎环境，从而促进 CRC 的发展 。除了胆汁酸，肠道微生物代谢物叶酸可以通过触发 AhR 信号和扩大 Th17 水平来恶化 CRC 发病机制 。与 SCFA 类似，需要更多研究来辨别肠道菌群衍生的胆汁酸的潜在促肿瘤发生作用。 CRC 中存在明显的菌群依赖性免疫反应。在先天免疫反应方面，A. muciniphila富集以 NLRP3 依赖性方式促进 M1 巨噬细胞极化，从而抑制结肠肿瘤发生 。同样，肠道粘附大肠杆菌可以增加产生 IL-10 的巨噬细胞，从而限制肠道炎症和肿瘤形成 。在适应性免疫方面，菌群失调会过度刺激 CD8 + T 细胞，从而促进慢性炎症和早期 T 细胞衰竭，从而导致结肠肿瘤易感性 。 7.5. 肝细胞癌 (HCC)肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，是全球癌症相关死亡率的第四大原因 。HCC 发病机制的主要病因来自先前存在的肝病，例如非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 和脂肪性肝炎，它们会导致肝硬化 。NAFLD 患者的其他伴随因素使这进一步复杂化，包括胰岛素抵抗、肥胖和代谢紊乱，这些紊乱通过 IL-6 和 TNF-α 进一步促进肝脏炎症和肿瘤发生 。肝脏是来自肠道的静脉血的“第一站”，通过穿过肠道上皮屏障的微生物易位或与吸收的微生物代谢物接触，使其容易受到肠道菌群的影响 。上述众所周知的肠道菌群失调的影响，包括肠道屏障的破坏、微生物易位到血液中，以及随后通过 PAMP（如 LPS）诱导 PRR 的炎症免疫反应，与 NAFLD、肝脏的发病机制密切相关肝硬化和 HCC . 虽然长期以来人们一直认为肠道菌群失调先于 HCC 的发展，但直到最近才对这种因果关系进行深入探讨。Behary、Raposo 等人。最近发现，在 HCC 进展之前，肠道菌群失调与早发性肝损伤是串联的，随后是 LPS 依赖性 Th1 和 Th17 介导的细胞因子反应 。进一步调查应确定肠道菌群失调是否是 HCC 前肝损伤的原因或后果。 总的来说，肠道菌群代谢物似乎对肝脏具有潜在的促肿瘤发生作用。 7.6. 心血管疾病心血管疾病 (CVD) 与代谢综合征密切相关，代谢综合征涉及一系列相互关联的疾病——主要是动脉粥样硬化、NAFLD、高血压和 II 型糖尿病 (TIIDM)——由慢性低度炎症引起 . 许多具有高代谢活性的细胞，如肝脏和胰腺中的实质细胞、脂肪细胞和骨骼肌细胞，参与与免疫细胞的广泛串扰。菌群的任何扰动都有可能改变宿主的免疫功能，并且可能有能力在代谢活跃的组织中引起或改变疾病过程。PRR 对 LPS 和其他微生物 PAMP 的识别被认为是这种低度炎症状态的关键驱动因素 . 三甲胺-N-氧化物 (TMAO) 是一种微生物共代谢产物，还注意到通过 NF-κB 信号、炎性体激活和自由基产生增加引起低度炎症。此外，TMAO 通过损害巨噬细胞中的胆固醇代谢并促进泡沫细胞的形成，导致动脉粥样硬化，从而导致心脏病 。事实上，较高的血清 TMAO 与动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、中风和血管炎症的风险增加相关 ，TMAO目前被认为是不良心血管事件的生物标志物 . 最近的研究发现苯乙酰谷氨酰胺 (PAGln) 作为一种微生物代谢物，通过肾上腺素能受体激活和促血栓形成作用与 CVD 相关。PAGln 在心血管医学中有多种潜在的新兴作用，例如用作诊断标志物，甚至用作 CVD 患者对 β 受体阻滞剂治疗反应性的预测因子 。 7.7. 糖尿病糖尿病是一种分为两类的疾病：I 型糖尿病 (TIDM) 涉及胰岛细胞的自身免疫破坏，而 II 型糖尿病 (TIIDM) 涉及获得性胰岛素不敏感性。尽管许多涉及菌群和糖尿病的研究都围绕 TIIDM 和肥胖展开，但研究表明，增加饮食中的 SCFA 摄入量会导致 TIDM 患者的菌群发生改变并产生不同的免疫特征 。增加膳食 SCFA，如丁酸盐和乙酸盐，也显示出协同作用，以保护小鼠免受自身反应性 T 细胞群和 TIDM 。比较而言， Parabacteroides distasonis的给药在小鼠模型中加速了 T1DM 的发展，这是因为异常的免疫反应，包括升高的 CD8 + T 细胞和减少的 Foxp3 + CD4 + Treg 细胞 。值得注意的是，胆汁酸代谢失调被发现是胰岛自身免疫和 1 型糖尿病的潜在诱发因素 。 菌群和免疫系统都与 TIIDM 的发病机制密切相关。支链氨基酸由普氏菌( P. copri )和普通拟杆菌属产生，而普氏菌在小鼠模型中直接诱导胰岛素抵抗。共生的A. muciniphila的消耗会损害肠道屏障，导致内毒素易位到血液中并随后激活 CCR2+ 单核细胞。这导致胰腺 B1a 细胞转化为 4BL 细胞，后者释放炎症介质并引起可逆或不可逆的胰岛素抵抗 . 另一方面，亚油酸和二十二碳六烯酸等微生物代谢物通过抗炎作用和预防脂毒性对胰岛素抵抗和 TIIDM 具有保护作用 。FMT 还被证明可以降低 TIIDM 小鼠的空腹血糖水平和胰岛素抵抗 。此外，几种抗糖尿病药物的某些治疗效果可能部分归因于它们改变菌群的能力 。 7.8. 高血压几项研究观察到正常血压和高血压小鼠的菌群组成发生了显著变化，尽管高血压小鼠的特定菌特征取决于所使用的高血压模型。在血管紧张素 II 高血压模型中，无菌小鼠缺乏菌群，部分通过减少血液中的炎症细胞群来预防高血压 。然而，无菌小鼠在接受血管紧张素 II 和高盐饮食组合方案后更容易发生肾损伤 。此外，将菌群重新引入低血压的无菌小鼠，可重新建立血管收缩力 . 一般来说，高血压动物和血压正常动物的菌群组成不同，有趣的是，与血压正常的母鼠交叉饲养高血压幼崽可以降低前一组的血压 。与 CVD 类似，肠道代谢物 TMAO 也与高血压有关。最近的一项研究发现，在血管紧张素 II 诱导的高血压小鼠中，TMAO 通过 ROS 加剧了血管收缩 。以类似的方式，高盐诱导的 DC 激活与微生物失调介导的高血压有关 . 相比之下，高盐喂养的高血压大鼠的酮体β-羟基丁酸已被证明有所减少；通过预防 NLRP3 介导的炎性体，用 β-羟基丁酸酯前体 1,3 丁二醇拯救血压和肾脏炎症 。虽然 HSD 在其他地方已被证明可以减少乳杆菌属。并诱导 Th17 细胞群，这似乎是通过一种截然不同的机制 。 7.9. 类风湿关节炎类风湿性关节炎 (RA) 是一种主要以关节发炎为特征的全身性自身免疫性疾病，其发病机制正在逐渐被人们所了解。RA 是一种多因素疾病，具有多个已识别的等位基因和环境因素，导致对该疾病的易感性增加。在 RA 的发展中一个潜在重要的菌属是普氏菌属。这是 Scher 等人于 2013 年首次发现的，他们发现与健康对照相比，新发 RA 患者的普雷沃氏菌属的丰度显著增加，尤其是普氏菌属普氏菌。然而，慢性 RA 患者的普雷沃氏菌数量并未增加 . 从那时起，多项研究发现各种普氏菌属物种与 RA之间存在进一步的相关性。然而，尚不清楚普雷沃氏菌属是否存在。自身有助于 RA 的发病机制，或者 RA 产生的免疫环境增加了肠道中普雷沃氏菌的丰度。 RA 患者肠道菌群的其他显著细菌变化包括变形菌、梭状芽孢杆菌簇 XlVa和瘤胃球菌的大量繁殖，它们与较少的 CD4 + T 细胞和 Treg 细胞相关 。 SCFA，特别是丁酸盐，已被提议作为 RA 的治疗选择。发现补充丁酸盐可通过抑制 HDAC 表达来促进 Treg 细胞，并下调 RA 中的促炎细胞因子基因 。此外，丁酸盐通过抑制 HDAC 增强组蛋白乙酰化，直接诱导体外功能性滤泡 Treg 细胞分化，从而减轻关节炎 。此外，丁酸盐通过增加 AhR 配体（即 5-羟色胺衍生代谢物 5-羟基吲哚-3-乙酸）的水平来降低关节炎的严重程度，其中 AhR 激活支持调节性 B 细胞功能 . 除了 SCFA 之外，肠道菌群衍生的代谢物 LCA、DCA、isoLCA 和 3-oxoLCA 最近也被发现具有抗关节炎作用。具体而言，isoLCA 和 3-oxoLCA 抑制 Th17 分化并促进 M2 巨噬细胞极化。二级胆汁酸的这些作用可以与Parabacteroides distasonis益生菌补充剂协同作用 。次级胆汁酸的新发现意义重大，需要进一步研究。 7.10. 过敏性疾病当免疫系统对非致病性外来抗原变得高度敏感时，就会发生过敏。常见的超敏反应包括过敏性鼻炎、食物过敏、湿疹、特应性皮炎和哮喘。导致过敏发生的几个因素，如减少微生物暴露、剖宫产、饮食和抗生素使用，与肠道菌群成的变化密切相关。反过来，肠道菌群失调会增加过敏风险，尤其是食物过敏. 抗生素使用引起的生态失调足以增加过敏症状，加剧肠道炎症，并破坏致敏小鼠的肠道粘膜紧密连接 。高脂肪饮食通常具有与抗生素相似的作用，导致肠道菌群失调，随后增加食物过敏的风险 。出生后肠道菌群组成的变化，当菌群仍在建立时，似乎对生命后期过敏性疾病的发展有特别大的影响 。值得注意的是，阴道菌群也可以反映过敏风险，其中以乳杆菌为主的阴道菌群与 1 岁时婴儿血清 IgE 状态相关 。 几项研究强化了生态失调与过敏性疾病（尤其是哮喘）密切相关的概念。与健康人相比，患有特应性哮喘的人粪便中乳酸杆菌和大肠杆菌的水平显著更高 。在生命早期具有较高粪便 SCFA（例如丁酸盐和丙酸盐）的个体患哮喘和特应性的风险显著降低 。具有潜在的治疗价值，补充 SCFA 可以调节 T 细胞和 DC 以减轻哮喘 。同样，母亲补充膳食纤维或醋酸盐被证明可以通过促进Foxp3基因的乙酰化来保护新生儿免受哮喘。 膳食纤维喂养还通过 CD103 + DC 中的视网膜脱氢酶活性保护免受食物过敏原的侵害 。值得注意的是，最近发现膳食纤维菊糖会促进过敏原和寄生虫引起的 2 型炎症，这是胆汁酸依赖性的 。总的来说，肠道菌群对过敏的影响似乎受到代谢物的高度调节，但每种微生物产物都有独立的作用，可以促进或降低过敏反应。 7.11. 精神疾病：肠-脑轴上述信息描述了肠道菌群对肠内和肠外疾病的影响。肠道菌群可能影响的另一个器官是大脑，在大脑中，“受压肠道”越来越被认为是多种神经系统疾病的病理实体。对于肠道菌群不成熟的早产儿，已发现克雷伯氏菌过度生长高度预测脑损伤，并与促炎免疫基调相关 。帕金森氏病的特征是肠道中 α-突触核蛋白的积累，并且由于普雷沃菌科的菌群失调，患者通常会出现肠道渗漏。 这些症状可以通过服用益生菌来逆转 。最近，菌群塑造心理健康的观点开始受到关注。分类学和代谢特征已被提议作为将重度抑郁症分为轻度、中度和重度症状类别的生物标志物 。几项研究心理健康者和患有精神疾病（如焦虑和/或抑郁症）的人之间菌群差异的研究表明，出生前后的菌定植在以后的生活中起着重要作用。例如，母体压力会导致后代神经发育异常，双歧杆菌显著减少属 。此外，与阴道分娩相比，通过剖腹产分娩的新生儿在以后的生活中患精神病的风险更大 。令人印象深刻的是，生命早期的催产素治疗可以最大限度地减少剖腹产幼崽的行为缺陷 。 广谱、肠道菌群消耗抗生素的混合物，特别是在产后和断奶阶段，可能会导致青春期和成年期焦虑相关行为结果的长期影响 。 8. 免疫治疗中肠道菌群与其代谢物的关系目前，一线免疫疗法包括 T 细胞（检查点抑制剂、共刺激受体激动剂）、T 细胞修饰、过继性 T 细胞转移、自体细胞因子诱导的杀伤细胞、嵌合抗原受体疗法、细胞因子、溶瘤病毒和疫苗 . 近年来，基于免疫检查点抑制剂（ICIs）应用的免疫疗法，包括针对CTLA-4、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的抗体，已被批准用于多种肿瘤的一线或二线治疗 。特别是靶向 PD-1 及其配体 PD-L1 的 ICIs 已被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准用于治疗 10 种不同的癌症类型 。最近的研究表明，在一些临床前和临床研究中，肠道菌群可能是癌症免疫疗法反应的重要决定因素 。马森等人表明长双歧杆菌、产气柯林斯菌和粪肠球菌在对 PD-1 抑制剂有反应的患者中具有更高的丰度 。多项研究发现，对 PD-1 抑制剂有反应者与无反应者的菌组存在显著差异，包括粪杆菌属、瘤胃球菌属和阿克曼氏菌属的增加在反应者中增加，在无反应者中增加拟杆菌。此外，针对肝癌患者的抗 PD-1 治疗导致Faecalibacterium丰度升高和更好的无进展生存期 。 其他研究进一步表明，肠道细菌的组成可以影响某些免疫治疗药物的代谢。一种新分离的益生菌乳酸杆菌菌株（副干酪乳杆菌 sh2020 ）通过上调肿瘤中 CXCL10 的表达并随后增强 CD8 + T 细胞募集来促进 CRC 荷瘤小鼠的抗 PD-1 作用。值得注意的是，即使在肠道菌群失调的情况下，这些抗肿瘤作用也会发生。这些临床前和临床证据支持继续进行调查，以确定肠道菌群的需求，以提供免疫疗法的最大疗效（图 3）。肠道菌群靶向治疗可能是必不可少的辅助手段（图 3）。  图 3.改变肠道菌群的丰度可能会影响免疫疗法的结果。健康的肠道菌群可以提高药物在宿主体内的生物利用度和疗效。由几个描述的因素引起的生态失调可能会降低治疗药物的疗效，导致治疗结果不佳。改变肠道菌群可以提高某些免疫治疗药物的有效性，例如抗 PD-1 抗体、抗 PD-L1 抗体和抗 CTL4 抗体治疗。可以通过补充抗生素、益生菌、益生元、次级胆汁酸、短链脂肪酸（例如丁酸盐）、肌苷或粪便移植来改变肠道菌群。 目前批准和可用的 IBD 疗法是抗 TNF 剂、抗整合素剂、抗 β7 单克隆抗体和 Janus 激酶 (JAK) 抑制剂。JAK 抑制剂（例如巴瑞克替尼）在高脂高糖喂养后成功地恢复了胰岛素信号并改善了肌肉脂肪变性，但它并没有逆转饮食诱导的小鼠肠道菌群改变 。次级胆汁酸的升高可能是由于抗 TNF 处理促进了梭状芽胞杆菌属的繁殖。作为肠道菌群恢复的一部分 . 胆汁酸被认为是抗 TNF 治疗反应的潜在代谢生物标志物 ，但需要更多的研究来确定胆汁酸是否能提高免疫治疗效果（图 3）。总的来说，肠道菌群似乎可以作为生物标志物和治疗靶点来提高免疫治疗反应。 9. 免疫-菌群研究的前景、挑战和风险菌群和免疫系统之间的相互作用及其对疾病（包括 IBD、自身免疫性关节炎和癌症）的影响非常复杂。一层复杂性包括显示特定单个或一组细菌在疾病发作或一般宿主生理学中的确切含义的挑战。将菌定植到无菌模型是更好地了解肠道菌对宿主健康和疾病的潜在影响的相关策略 。然而，肠道菌群不仅仅是少数几个物种。菌组环境中存在着强大的动态，其中物种要么相互排斥，要么争夺资源，许多微生物的生长相互依赖 . 另一层复杂性包括其他相互作用的遗传和环境因素，例如饮食、吸烟、药物和用药（图 2）。这包括城市与农村地区个体菌群（以及潜在的免疫反应）的差异 . 尽管如此，在啮齿动物模型中观察到的观察结果并不总是适用于人类。通常可以说，与生活在特定无病原体环境中的研究啮齿动物相比，人类和其他哺乳动物生活在“更脏”的环境中。因此，反映卫生假设的环境清洁度可能会影响菌群组成和疾病易感性。这一观点得到了最近的一项发现的支持，即与卫生出生的小鼠相比，野化小鼠（持续暴露在牲畜农场环境中的动物）具有更稳定的肠道菌群，并且对诱变剂和结肠炎诱导的肿瘤保持抵抗力 。 一些专注于菌群-免疫研究的研究已经采用 16S rRNA 测序来表征菌群，但这种方法有局限性，因为它可以成功地鉴定属，但不能在物种水平上提供区分 。因此，为了对菌群进行更具包容性的研究，建议宏基因组学必须与其他组学方法相结合 。最近，元转录组学和代谢组学正迅速成为菌群研究的重要组成部分。宏基因组学生成样本的分类学概况，元转录组学获得功能概况，代谢组学通过确定菌群在环境中释放哪些副产物来完成描述 . 尽管这些组学方法中的每一种方法本身都提供了有价值的信息，但建议更完整的图片来自组合组学。这些组学方法的一个重要好处是可以将原始文件存入数据库，然后进行挖掘以供其他研究小组分析。应用机器学习来比较多个数据库时可能出现的一个限制是样本大小的不均匀性 。此外，组学结果可以被认为是特定于研究的，因为很难找到研究和/或临床研究之间肠道菌群变化的重叠模式。这是因为人类的肠道菌群（加上它们的代谢物）和疾病易感性会因地理来源而异 ，甚至普通实验室啮齿动物的细菌组成在研究机构和供应商之间也可能不同 。总的来说，组学肯定会推动生物医学领域的发展，以确定潜在的诊断和治疗目标，但仍有一些局限性需要克服。 10.结论总之，宿主免疫系统和肠道菌群在很大程度上相互依赖以维持宿主的正常功能和健康（在图解摘要中进行了总结）。这篇综述涵盖了新发现，包括胎儿免疫适应性如何在环境上依赖于母体菌群（健康与生态失调或压力）。已经讨论了新的机制途径，例如 SCFA 和次级胆汁酸通过诱导 Treg 细胞和 IL-10 分泌来调节肠道稳态（图 1 ）。在整个审查过程中，丁酸盐及其前体膳食纤维被反复提及会影响免疫反应并作为许多疾病的潜在治疗剂，但一些证据表明，它们的临床实践可能需要与疾病背景相结合。相比之下，益生菌和 FMT 看起来更有希望恢复肠道菌群的生态和减轻炎症性疾病。此外，肠道菌群似乎是改善当前免疫疗法并减轻其负面副作用的相关目标（图 3）。我们还讨论了菌群研究当前面临的挑战，这些挑战基本上植根于遗传和环境因素（图 2)，这使得每个微生物群在人类中和比较物种模型时都是独一无二的。我们假设多组学方法的最新发展，包括表观基因组学、元基因组学、元蛋白质组学、代谢组学、培养组学和单细胞转录组学，将阐明肠道菌群与免疫系统在健康和疾病中的相互作用 . 因此，基于肠道菌群概况预测“特定”宿主免疫反应将是令人兴奋的，这将支持针对免疫疾病的“个性化菌群靶向”疗法的发展。 原文： https:///10.3390/biomedicines11020294 |
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