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外泌体（Exosomes）是干细胞释放的纳米级细胞外囊泡（EV）。外泌体通过在细胞之间传递信号分子和改变靶细胞的特定功能在细胞间通讯中起主要作用[1]。越来越多的证据表明，干细胞来源的外泌体（包括间充质干细胞、脐带来源的间充质细胞、脂肪来源的干细胞和多能干细胞）由于其再生和抗炎能力，也可用于各种皮肤病[1]。外泌体是由几乎所有细胞释放的内源性纳米囊泡（30-200 nm），其中包含与细胞类型相关功能相关的广泛生物分子（microRNA、蛋白质、脂质和其他信号分子）。所以，外泌体实际上是多种活性物质的混合物。外泌体比干细胞小得多，比干细胞更容易被皮肤吸收。且规避了干细胞应用的伦理问题。外泌体随时间推移进入角质形成细胞 图源：参考文献1 特应性皮炎 （AD）是一种慢性、复发性炎症性皮肤病，严重影响生活质量。皮肤屏障受损也在AD发病中发挥重要作用。皮肤屏障修复疗法已成为AD的基础治疗。研究显示，外泌体具有改善系统性炎症和修复表皮层皮肤屏障的作用。Cho等[3]的研究显示，人脂肪组织的间充质干细胞（ASC）来源的外泌体通过减少小鼠模型中的全身炎症来改善AD 症状。外泌体处理小鼠的耳廓厚度降低，外泌体显著降低了浸润肥大细胞的数量和血清 IgE 水平。他们还分析了炎性细胞因子的mRNA 水平，并证实外泌体剂量依赖性地降低了皮肤病变中IL-4、L-23 和TNF-α等细胞因子mRNA 水平的上调。这些数据表明，全身性外泌体给药可通过减少炎症反应来改善AD症状[3]。另一项研究显示，外泌体不仅能够减轻炎症，还能够改善表皮通透性屏障功能[4]。研究表明，外泌体可促进神经酰胺和二氢神经酰胺的合成，进而促进板层小体的形成和分泌[4]。外泌体诱导神经酰胺的从头合成，并可以调节多种基因表达过程，包括角质形成细胞分化、细胞周期和免疫反应。但迄今为止，尚未发表关于外泌体治疗AD的临床试验。外泌体在AD中的实际应用可行性需要进一步研究。外泌体治疗AD的可能机制
瘢痕 瘢痕会影响美观，并导致负面情绪。尽管基于间充质干细胞的疗法在瘢痕治疗中引起了广泛关注，但间充质干细胞具有免疫原性等缺点。目前，已有不少使用外泌体治疗瘢痕的体内及体外研究。Zhao等的研究表明，外泌体在体外促进成纤维细胞的迁移和增殖，并减少胶原蛋白沉积[6]。此外，动物实验表明，外泌体通过重塑胶原纤维排列，促进伤口愈合过程。Jiang等的研究显示，皮下注射外泌体可有效重塑病理性瘢痕损伤，减少炎症分子信号，并减轻小鼠创伤模型中的胶原蛋白沉积[7]。基于这些研究，韩国学者使用外泌体作为点阵CO2激光治疗痤疮瘢痕的辅助治疗。他们的临床观察结果显示，联合使用外泌体治疗的一侧比单用激光治疗的对照侧对于瘢痕的改善更加明显[8]。图源：参考文献8 脱发 Huh 等的一项初步研究显示， 12 周的外泌体治疗增加了20名雄激素性脱发（AGA）患者的平均头发密度和厚度[9]。他们还报告说，外泌体刺激毛囊增殖，加速生长期，并保护毛囊免受活性氧的伤害。Park等回顾性分析了ASC来源外泌体在39例AGA患者中的疗效。32名患者每周局部应用ASC来源的外泌体联合微针治疗，共12 周。12周后，平均毛发密度和平均毛发厚度显著增加，未见任何不良反应[10]。以上两项研究都属于非对照观察，Huh 等的研究只发布了摘要，而Park等的研究则以通讯形式发表，对其研究结果应谨慎解读。先前的研究表明，间充质干细胞有可能通过对表皮黑素细胞的抑制和抗黑色素生成作用来治疗色素沉着过度。最近的研究表明，外泌体与肤色的形成和黑色素细胞-角质形成细胞的相互作用有关[13]。Cicero等的研究表明，外泌体与酪氨酸酶（黑色素生物合成中的关键酶）的表达有关，外泌体携带调节色素沉着的miRNA[14]。有研究报道，人表皮角质形成细胞来源的外泌体以旁分泌方式调节黑色素生成活性，从而参与了肤色的形成。Cho等报道， ASC来源的外泌体在体外降低了B16F10 黑色素瘤细胞中的细胞内黑色素水平[16]。结果显示，黑色素水平在治疗后4 周在面部外泌体测试侧明显低于对照侧。然而，该研究对纳入的21 名年龄在 39-55 岁之间、面部有色素沉着的女性志愿者并未明确诊断各自患有哪种色素增加性皮肤病且该研究是唯一一篇外泌体调节黑色素的临床研究，其研究结果应谨慎解读。在一项体外研究中，来源于人类诱导的多能干细胞(iPSC)的外泌体降低了MMP-1/3 和衰老相关β-半乳糖苷酶的过表达，并促进了I 型胶原蛋白的合成[17]。在Liang 等进行的动物实验中，皮下注射ASC来源的外泌体增强了I型胶原蛋白的表达，并抑制了MMP-1/3在光老化大鼠皮肤中的过表达[18]。此外，Gao等报道ASC来源的外泌体可以通过调节核因子E2 相关因子2和MAPK/AP-1信号通路来改善UVB 诱导的细胞DNA 损伤以及活性氧和MMP-1 的过表达[19]。1. 外泌体作为含有多种信号分子的细胞间囊泡，理论上具有多种活性。近年来，在医美行业蓬勃发展的背景下，有大量外泌体用于医美及皮肤科领域的实验研究发表。2. 目前的研究显示，不同干细胞来源的外泌体在治疗特应性皮炎、瘢痕、脱发、色斑，对抗皮肤老化中均显示出一定的应用前景。3. 大多数已发表的数据限于使用细胞模型或啮齿动物模型的体外研究。即便是发表的几篇临床观察，也存在着样本量小，缺乏对照组等缺陷。且这些临床观察并不是由临床医生发表的，而是研究外泌体的科研人员。此外，目前外泌体用于皮肤科或医美领域的绝大部分研究均来自于韩国。4. 除了缺乏循证证据强的人体研究外，外泌体的提取与保存技术也阻碍了其应用。[1] Park S J, Shin S H, Kim K R, et al. Exosomes as novel player in dermatologic field[J]. Dermatologic Therapy, 2022, 35(11): e15883.[2] Arslan F, Lai RC, Smee ts MB, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes increase ATP levels, decrease oxidative stress and activate PI3K/Akt pathway to enhance myocardial viability and prevent adverse remodel ing afte r myocardial ischemia/reperfusion injury .Stem Cell Res. 2013;10(3) :301-312.[3] Cho BS, Kim JO, Ha DH, et al. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells alleviate atopic dermatitis. Stem Cell Res Ther. 2018;9(1):187.[4] Shin KO, Ha DH, Kim JO, et al. Exosomes from human adipose tissue-derived mesenchym al stem cells prom ote epidermal barrier repair by inducing de novo synt hesis of ceramides in atopic dermatitis. Cell . 2020;9(3):680.[5] Park KY, Han HS, Park JW, et al. Exosomes derived from human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells for the treatment of dupilumab-related facial redness in patients with atopic dermatitis: a report of two cases. J Cosmet Dermatol . 2022;21(2):844-849.[6] Zhao B, Zhang Y, Han S, et al. Exosomes derived from human amni -otic epithelial cells accelerate wound healing and inhibit scar formation. J Mol Histol . 2017;48(2) :121-132.[7] Jiang L, Zhang Y, Liu T, et al. Exosomes derived from TSG-6 modified mesenchymal stromal cells attenuate scar formation during wound healing. Biochi mie . 2020;177 :40-49.[8] Kwon HH, Yang SH, Lee J, et al. Combination treatment with human adipose tissue stem cell-derived exosomes and fractional CO2 laser for acne scars: a 12-week prospective, double-blind, randomized, Split-face study. Acta Derm Venereol. 2020;100(18):adv 00310.
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