诺贝尔奖缺氧诱导因子与癌症治疗

俗话说，人活一口气；而今年诺贝尔奖获得者开创性的发现，解释了这口气通过缺氧诱导因子（HIF）如何对细胞新陈代谢模式进行调控的。

比方，剧烈运动缺氧时，通过HIF的控制，肌肉细胞适应低氧水平的新陈代谢，转为通过无氧呼吸的糖酵解模式获得能量【肌肉酸痛一部分原因是糖酵解呼吸过程中释放的乳酸所致】。

【 2019年诺贝尔奖获得者开创性发现：破解氧气感应机制谜题http://news.cctv.com/2019/10/08/ARTIJjfGN7VpZo4Yjat9OKDm191008.shtml】

“1995年，塞门扎发现缺氧诱导因子由两种不同的DNA结合蛋白组成，这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT。

当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α。但是，当氧含量低时，HIF-1α的量增加，因此它可以结合并调节促红细胞生成素EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因。

几个研究小组表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。然而，在正常氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在这种情况下，一种小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质。但泛素如何以氧依赖的方式结合HIF-1α，仍然是一个核心问题。”

高氧或低氧时，HIF-1α降解的快或慢，细胞中含量的低或高，似乎不是一个问题，这是正常细胞可正常自动调节的。

问题可能是，在“正常”氧气水平下，HIF-1α降解的快或慢，在细胞中含量的低或高，才会是一个重大问题。癌细胞的新陈代谢就是在表观氧气水平正常的情况下，却呈现低氧代谢的特征的。

在对冯·希佩尔·林道氏病（VHL疾病）的研究中，研究人员发现这种遗传疾病会导致有遗传性VHL基因突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

而“凯林的研究表明，VHL基因能编码一种可预防癌症发作的蛋白质，缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因，但当VHL基因重新引入癌细胞后，则恢复了正常水平。”

这个现象说明，在正常氧气水平下，异常高水平表达的缺氧诱导因子HIF与癌细胞的存在有关。

“这是一个重要线索，表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。然后，拉特克利夫和他的研究小组又做出了一个关键发现：证明VHL可以与HIF-1α相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。这一成果最终将VHL与HIF-1α直接联系起来。”

2001年，在两篇同时发表的文章中，凯林和拉特克里夫表明，在正常的氧气水平下，羟基会添加在HIF-1α的两个特定位置处。

羟基与氧气的化学关系是：

O2 + 2H2O + 4e ===4OH-（羟基）

添加羟基OH-后的HIF-1α，使VHL能够识别并结合到HIF-1α，条件是上述化学关系成立，即氧气水平正常或偏高，由此解释了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的条件。但是，如果VHL缺失，HIF-1α则在高氧或正常氧水平下也还是无法降解；必然导致HIF-1α的高表达。可能是这种高表达迫使细胞进入糖酵解呼吸模式，并最终“稳定”于癌细胞的存在。

“氧调节机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中【无所谓肿瘤类型】，利用氧气调节机制【增高缺氧诱导因子的含量和表达】刺激血管形成并重塑新陈代谢【糖酵解呼吸模式】，从而使癌细胞有效增殖。”

涉及癌症的治疗，从2019诺贝尔生理学或医学奖可以得出的最重要的结论之一是，不管癌细胞的类型，癌细胞都会异常高水平表达低氧调节基因，使得在正常或低氧水平下，癌细胞采用低氧状态下的糖酵解模式进行呼吸反应。

终于，人类向正确的癌症治疗方向靠近了一点。

终于，可以确认、确定癌细胞的同质性在于，癌细胞由于缺氧诱导因子HIF的异常高表达导致的无氧呼吸反应【与正常细胞的有氧呼吸反应相对应】。有了同质性方向，癌症治疗就可以实现统一，进退有据。

结论之二，2019诺贝尔生理学或医学奖，间接地证明了博狮组合物所选择的方向是正确的：抑制癌细胞与高表达的HIF对应的呼吸反应、改善低氧微环境。~博狮组合物的应用已经走在HIF可用于癌症领域的前面了。

【 从爱因斯坦创立统一场论，谈癌症治疗的统一路径https://www.meipian.cn/20vc98m6?share_depth=1

 癌细胞的异质性、同质性问题

https://www.meipian.cn/2ahr94vs?share_depth=1】

那么，同一片蓝天下，正常的呼吸，怎么会出现异常的低氧微环境？

低氧微环境的第一推动力：

癌细胞经基因突变先生成，通过其代谢反应分泌出乳酸，酸化微环境。在酸性环境中，氧气通过得电子反应转化为水，减少了氧气的含量，也减少了由氧气产生羟基的量【见上述反应方程式】：

O2+ 4H+ +4e-=2H2O E=+1.229V 
该反应与氢离子浓度（酸度）有关。

或在酸性环境中，血液pH值降低，血红蛋白结合氧能力降低（血红蛋白释放氧能力增高），使氧气提前释放，无法深入携带足够的氧气进入癌组织深部和毛细血管前端。癌组织中毛细血管内的氧气或许只够毛细血管自身细胞的有氧呼吸的代谢需求，且该部分氧气维持癌组织中毛细血管细胞本身不会进入无氧代谢模式【癌细胞代谢模式】。如果癌组织内的毛细血管本身癌变，则癌组织将无法得到营养物质？

亦或，先有尚未知来源的酸性环境，导致氧气得电子转化为水，或血红蛋白提前放空氧气，使得细胞环境低氧，诱导了正常细胞癌变，癌变后的细胞进一步促进环境的酸化，呈现恶性循环。

上述与氧气有关的过程，或可解释在所谓正常的氧水平条件下，癌细胞实际是处在低氧水平的状态，此时缺氧诱导因子HIF异常高表达和含量增高，促成一系列细胞新陈代谢的变化。

不管怎样，癌细胞的无氧呼吸反应分泌乳酸，酸化其微环境，进而导致低氧环境，低氧环境通过缺氧诱导因子HIF的作用进一步维持和促进癌细胞的无氧呼吸反应，其中或因或果，或互为因果循环。

博狮组合物，可以直接抑制癌细胞的无氧呼吸反应，另外，增加血液碱性避免酸性环境对低氧环境的诱导，增加羟基数量【从而促进HIF-α的降解】，使微环境不利于癌细胞的生存。

一点联想：

1、肺部有病灶的情况下，不应该进行导致强缺氧的锻炼，因为缺氧有利于癌细胞的代谢反应。

2、抽烟造成肺部相对低氧环境，有利于细胞改变呼吸方式，“稳定”于癌细胞的呼吸方式，即癌变。

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下一个问题，为什么癌组织内的毛细血管本身不发生癌变，从而破坏其营养输送网络？