JSCNP发布《精神分裂症药物治疗指南》，这5大内容值得了解！

  *仅供医学专业人士阅读参考

专家简介

林铮   教授

主任医师，博士，硕导，浙大二院精神科主任；

中国神经科学学会精神病学基础与临床分会委员；

中国心理卫生协会心身医学专委会常委；

中华医学会精神医学分会学组委员；

中华医学会心身医学分会学组委员；

中国医师协会精神科医师分会强迫症专委会委员；

海峡两岸医药卫生交流协会睡眠医学专业委员会委员；

浙江省医学会精神病学分会委员兼秘书；

浙江省医学会心身医学分会副主委；

浙江省转化医学会精准医学分会副会长；

浙江省预防医学会精神卫生专委会常委；

浙江省中西医结合学会精神疾病专委会委员；

担任《中华精神科杂志》、《预防医学》编委；

以第一作者/通讯作者发表SCI、《中华精神科杂志》论著等20余篇。曾获《中华精神科杂志》优秀论文一等奖。曾在美国耶鲁大学等多国研修访学。负责国家自然科学基金面上项目、浙江省自然科学基金等课题10余项。

2021年8月，日本临床神经精神药理学学会（JSCNP）发布了最新的精神分裂症的药物治疗指南。该指南主要包括5部分内容，分别为首发精神分裂症的管理，复发精神分裂症的管理，维持治疗，难治性精神分裂症的治疗以及其他临床问题，本文就这5部分内容进行概括总结。

1.首发精神分裂症的管理

首发精神分裂症是指患者首次出现明显行为障碍的状态，包括幻觉、妄想、焦虑、麻木、意识混乱和紧张症状。治疗精神分裂症患者最基本的原则之一是确保将精神分裂症与具有相似症状的各种精神障碍区分开，当涉及首发精神分裂症时，必须特别注意进行鉴别诊断。另外，抗精神病药物对首发精神分裂症的治疗效果和副作用敏感度更高，因此相比慢性精神分裂症，首发精神分裂症所需的抗精神病药物剂量往往更低。

▌哪些抗精神病药被推荐用于治疗首发精神分裂症？

第一代抗精神病药物（FGAs）和第二代抗精神病药物（SGAs）治疗首发精神分裂症的疗效不同，短期研究表明 SGAs 导致的停药率较低（由于副作用和缺乏疗效等各种原因），并且往往有较好的症状改善和治疗应答率。长期研究表明，使用SGAs的患者具有较低的疾病复发率和停药率。因此，SGAs是治疗首发精神分裂症的更好选择，对于首发精神分裂症，建议在考虑患者的个体因素后选择特定的SGAs。

目前没有直接比较SGAs对首发精神分裂症疗效的荟萃分析。一项为期52周比较阿立哌唑、喹硫平和齐拉西酮的随机对照试验（RCT）结果表明，阿立哌唑的治疗中断率显著低于喹硫平。

另一项为期52周的RCT研究对4种SGAs（包括氟哌啶醇、奥氮平和喹硫平）的比较表明，奥氮平因疗效不足导致的停药率明显低于氟哌啶醇，但喹硫平的停药率与氟哌啶醇相似。由于各种原因和副作用，奥氮平和喹硫平的停药率均低于氟哌啶醇。目前没有关于哌罗匹隆和布南色林与其它SGA治疗首发精神分裂症的疗效比较的临床试验报告。

对比SGAs和FGAs有效性和安全性的荟萃分析表明，应优先考虑采用SGA治疗首发精神分裂症。同时，不同SGA在不同个体副作用的风险程度有所不同。副作用会对药物的给药依从性产生很大影响，因此必须充分注意以下副作用：

（1）锥体外系反应（EPS）（包括静坐不能、运动障碍和肌张力障碍）；

（2）代谢综合征（体重增加、血脂异常和高血糖）；

（3）内分泌异常（如高催乳素血症）；

（4）心血管异常（如QT间期延长）。

▌首发精神分裂症的最佳抗精神病药剂量是多少？

首发精神分裂症通常对抗精神病药物的治疗效果和副作用高度敏感。利培酮和氟哌啶醇是目前唯一有RCT研究确定最佳剂量的抗精神病药物。低剂量的利培酮和氟哌啶醇具有较好的疗效和耐受性。也有报道称，阿立哌唑即使在低剂量下也有一定疗效，但耐受性低。因此，最好首先以低剂量开始治疗，并评估对首发精神分裂症的疗效，如果疗效不够，最好在注意副作用的同时考虑增加剂量。

▌确定抗精神病药物对首发精神分裂症的治疗反应的最佳时期是什么？

约60％-70％的首发精神分裂症患者在开始使用抗精神病药物治疗后2-4周内可能有所好转，同时也可能出现长时间的抑郁症状。因此，最好在开始治疗后至少等待2-4周，以确定对该治疗药物的应答。但是，如果在低剂量对药物的应答不足，可以考虑在2-4周之前增加剂量，同时密切关注药物的副作用。

▌抗精神病药预防首发精神分裂症复发的最佳疗程是多久？

指南中建议持续服用抗精神病药物至少一年，以防止精神分裂症的复发。当首发精神分裂症的症状缓解时，最好在与患者充分交流告知减少或停止用药的风险后，尽可能继续使用原抗精神病药物治疗。

2.复发精神分裂症的管理

精神分裂症是一种慢性疾病，很多在治疗后病情稳定的患者后续可能会出现急性加重。复发/急性加重的主要原因是患者对抗精神病药物的依从性差或遇到重大生活事件（如压力），即使继续药物治疗，许多患者仍会经历复发/急性加重。

▌在精神分裂症复发时，增加当前抗精神病药的剂量或换用另一种药物哪样更合适？

在考虑更换或增加抗精神病药剂量之前，建议确认当前服用的抗精神病药剂量、持续时间和依从性是否合适。如果药物依从性良好，血药浓度在有效范围内，但应答不佳，建议换用另一种抗精神病药。但是，如果有增加剂量的空间并且耐受性没有问题，则可以增加剂量。

▌在精神分裂症复发时，哪些抗精神病药具有有用的证据和推荐剂量？

与安慰剂相比，抗精神病药物的疗效如下所述，但关于每种抗精神病药物之间疗效比较的证据不足，在选择药物时必须单独考虑每个病例的因素。有循证证据显示，以下药物与安慰剂相比显示出有效，如阿立哌唑在超过10mg/d时具有较好疗效和耐受性；布南色林在2.5、5或10mg/d 时有效；氟哌啶醇在超过10mg/d 或超过4mg/d 时有效，但在任一剂量下EPS的发生率都很高；奥氮平在超过10mg/d 时有效，但由于存在体重增加风险，需要谨慎使用；喹硫平在超过250mg/d 时有效，甚至在超过150mg/d 时也可能有效；利培酮在超过2mg/d 时有效，但容易导致催乳素水平升高，诱发帕金森病，需要谨慎使用。佐替平在超过150mg/d 时有效。

有4项关于阿立哌唑的安慰剂对照RCT（n=1402）都体现了阿立哌唑的疗效，阿立哌唑剂量设定范围为2-30mg/d ，在10mg/d 或更高时观察到具有疗效。在所有试验中，阿立哌唑的副作用发生率与安慰剂没有显著差异，且耐受性高。有两项安慰剂对照RCT（n=386）表明，利培酮在2-8mg/d 的剂量下有效。在两项试验中，服用利培酮的患者中催乳素水平异常升高较为常见，在一项试验中，药物诱发的帕金森综合征和试验中止率显著升高。

有一项安慰剂对照RCT（n=247） 显示布南色林在剂量超过2.5mg/d时相比安慰剂具有更好的疗效，且10mg/d组的疗效高于2.5mg/d组。5mg/d和10mg/d之间的疗效没有差异，但10mg/d时EPS发生率更高。

▌在复发时，抗精神病药物联合治疗是否比单药治疗更有效？

抗精神病药物联合治疗可能比单一治疗更有效，但改善不够明显，又可能增加副作用。因此，在复发时不宜进行抗精神病药物联合治疗。

在精神分裂症复发时，尽管同时使用苯二氮䓬类药物（BZs） 对兴奋激越症状是有效的。但由于潜在的副作用和依赖性，不推荐长期联合使用。

精神分裂症复发时同时使用抗抑郁药和心境稳定剂的有效性尚不清楚，因此，最好不要联合使用。

3.维持治疗

复发是阻止精神分裂症患者康复的最大因素。首发精神分裂症的观察性研究表明，首发患者五年内复发率为81.9%。多次复发会进一步加剧精神症状并降低社交功能。因此，预防复发是精神分裂症患者维持治疗中最重要的问题之一。

患者维持期服用抗精神病药可降低复发率和住院次数。此外，持续服用抗精神病药可降低死亡率并防止生活质量 （QOL） 下降。因此，建议在维持阶段持续使用抗精神病药。

在维持阶段减少抗精神病药物剂量的研究设计不一，在复发、继续治疗、精神症状恶化和副作用改善等方面没有一致的结果。因此，目前无法断定减少抗精神病药的剂量在维持阶段是否合适。减少剂量的利弊需要临床根据患者个体的情况来决定。

对于维持治疗，指南中提出了以下建议：

• 建议维持期患者继续服用抗精神病药。
• SGAs比FGAs更受到推荐，因为SGAs在预防复发、持续治疗和副作用方面具有更多优势。
• 由于依从性降低而复发的患者和要求使用长效注射剂（LAI）的患者，推荐使用LAI。
• 将维持期患者的抗精神病药剂量减少的结果不一致。
• 推荐采用每天定期给药的连续给药方法。

4.难治性精神分裂症的治疗

即使使用抗精神病药进行充分治疗，很多首次发作或复发的精神分裂症患者仍达不到满意的治疗效果。患者在足够的治疗持续时间内使用不同类别足够剂量的抗精神病药，症状也没有改善，被定义为难治性精神分裂症。

对于难治性精神分裂症，指南中给出了以下建议：

• 氯氮平是难治性精神分裂症的首选治疗药物。

• 有很多办法可以应对氯氮平的副作用。

• 改良电休克治疗（M-ECT） 和联合拉莫三嗪治疗可用于对氯氮平应答不足的患者。但不推荐M-ECT与其他心境稳定剂/抗癫痫药、抗抑郁药或BZs联合治疗。

• M-ECT 推荐用于不能使用氯氮平或药物治疗无效的患者。

• 当氯氮平和M-ECT无效时，不推荐其与抗精神病药和其他心境稳定剂/抗癫痫药、抗抑郁药或BZs联合治疗。

• 对于不能使用氯氮平且目前治疗方案对预后不利的患者，可以考虑改用其他抗精神病药物。当仍无效果时，可考虑抗精神病药物联合治疗

• 对氯氮平耐药的患者需要开发新的治疗方法。

氯氮平是唯一被证明对难治性精神分裂症患者有效的药物。因此，每个国家的现行指南都推荐氯氮平治疗难治性精神分裂症。当出现一种或多种氯氮平相关副作用时，建议减少氯氮平剂量，当副作用严重时，建议暂停治疗。然而，在某些情况下，如果氯氮平能够改善患者的精神症状，即使产生了一些副作用，也应继续使用一定剂量的氯氮平治疗。

5.其它临床问题

EPS、抗精神病药恶性综合征和抗精神病治疗期间发生的体重增加阻碍了药物的使用和持续治疗。此外，在治疗过程中可能会出现精神运动性激越、紧张症、抑郁和水中毒，这会影响治疗的持续性并阻碍康复。

关于精神分裂症治疗中遇到的其他临床问题，指南给出了如下建议：

1.精神运动性激越

应尽可能多与患者进行沟通，并应优先考虑口服给药，当这些难以实现时，建议考虑肌肉/静脉注射抗精神病药或使用电休克疗法（ECT）。

2.紧张症

①建议排查潜在器质性病因，改善全身状况，并考虑抗精神病药引起抗精神病药恶性综合征早期症状的可能性。

②建议按照精神分裂症的常规治疗进行药物治疗或ECT，同时注意全身状况的变化。

3.抑郁症状

①建议区分导致抑郁症状的各种原因，并根据这些原因采取针对性措施。

②当怀疑病因来源于抗精神病药时，建议减少抗精神病药的剂量。

③不推荐与抗抑郁药或锂盐一起使用，这可能会因药物相互作用而引起副作用，也不推荐进行ECT。

4.认知障碍

推荐采用适当剂量的SGA单药治疗。建议减少同时使用抗胆碱能药物或BZs，因为抗胆碱能药物或BZs会对认知功能产生负面影响。

5.病理性烦渴/水中毒

建议适当使用基于SGA的标准药物治疗。当怀疑为难治性精神分裂症时，推荐使用氯氮平。

6.EPS的治疗和预防方法

①建议减少诱导EPS药物的剂量，严重时暂停给药。

②在减少诱导EPS药物的剂量时，也需衡量其对疗效的影响。

③建议优先使用SGAs（相比FGAs），以防止EPS。

7.抗精神病药所致恶性综合征

建议停用抗精神病药，进行全面监护治疗和物理治疗。

8.体重增加

建议更换抗精神病药，但必须充分考虑可能加重精神症状的风险。

从奥氮平切换到利培酮、奋乃静、阿立哌唑可减少体重增加。然而，当奥氮平对精神症状有改善效果时，最好综合考虑其利弊。从奥氮平改用喹硫平并没有减轻体重的效果，因此不宜改用喹硫平。减少奥氮平的剂量无法防止体重增加，不建议减少剂量。

对2种FGAs（氟哌啶醇和氯丙嗪）和13种SGAs（氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮、帕利哌酮、佐替平、喹硫平、阿立哌唑、舍吲哚、齐拉西酮、阿塞那平、鲁拉西酮、伊洛哌酮）的荟萃分析与安慰剂相比，除氟哌啶醇、齐拉西酮和鲁拉西酮外的所有抗精神病药均可能导致体重增加。其中，与除佐替平、氯氮平、伊洛哌酮和氯丙嗪以外的其他药物相比，奥氮平导致体重增加的风险最高。

专家评述

1.在JSCNP指南中有提到，抗精神病药物对首发精神分裂症的治疗效果和副作用敏感度更高。那么在治疗首发精神分裂症时，有哪些方面是特别需要注意的呢？

首先，首发精神分裂症患者药物治疗需从较低的起始剂量、较慢的滴定速度开始，逐渐加量，这是要注意的药物治疗方面的原则之一，这样就会避免发生一些无法耐受的不良反应甚至是导致患者治疗脱落的情况。

第二，有些首发的病人治疗效果不好，或者不依从药物治疗，就是因为首发的时候选药和起始治疗没有把握好。比如，首发患者在只用了一两次药或一两天药后，从此再也不服药，甚至还进行一些另类疗法，最后疾病却没有治好。

另外，还要注意患者的年龄、性别和对药物的过敏史，如果有精神分裂症家族史，也需要特别注意。

最后，年龄较小的患者尤其是女性，有些容易对药物敏感，那么这些病人也要特别注意。因为年龄小，需要比常规推荐剂量小，这也是一个需要注意的地方。

2.复发是阻止精神分裂症患者康复的最大因素。首发精神分裂症的观察性研究表明，首发患者五年内复发率为81.9%，在临床上应该如何有效预防复发？

首先，在首发药物治疗有效以后，就需要有巩固期的治疗。那么巩固期的治疗是需要药物剂量维持急性期的有效剂量，不减量，维持治疗在一年以上。那么这样就能够使患者在临床上降低复发。

当然，这里面既然有病程的要求和剂量的要求，那么就要考虑到所使用药物是否适合长期治疗？是否会对躯体产生不良影响？是否影响患者依从或者患者不耐受？比如，有些精神分裂症患者治疗后出现代谢综合征，大部分患者没有通过饮食、运动、生活方式调整，就会很难服药一年，最后很有可能会停药。

所以临床上也不排除用这样一种方法，就是在急性治疗期结束了，临床达到完全缓解，然后在原有的药物基础上做一些调整，来减少长期的不良反应。比如说代谢综合征，比如说过度镇静，比如说对女性的月经的影响，通过药物调整使得这些不良反应降到最低。这个是可以做到的，目的就是让患者可以长期的接受药物治疗。总之，患者能够接受，依从性就高了，就不会自行减药停药了，病情就能稳定控制。

3.对于抗精神病药物导致体重增加的副作用，我们一般怎么去预防？除了更换药物还有哪些其他可行措施？

第一要改变生活方式，包括食谱要改变，高热量食物、甜饮都要尽量减少食用或者停止食用。另外需要改变久坐不动的习惯，要带动患者做康复，增加定期运动，增加社会活动。

第二个方面就是考虑换药，但是换药很难换，也没什么特别的好的证据，怎么办？那么需要考虑哪种药物是可以对抗这些药物的不良反应的？虽然证据有限，但是从临床来看还是有的，比如说药物引起了患者的体重增加，换用鲁拉西酮或者齐拉西酮，是可以观察到因为换药体重不增加了，有的甚至还降低了。当然，也可以联用降低体重的药物。

4.指南中多次提及到药物联用的风险（如几种抗精神病药同时使用，或者抗精神病药与抗抑郁药同时使用），您如何评价药物联用的风险与获益？

首先，药物不能随意联用，但是会有一些药物组合联用能够获益。

比如，控制阳性症状效果比较好的药物和控制阴性症状效果比较好的药物联用，我觉得是可以获益的。会引起体重增加等代谢综合征的药物和不会引起体重增加等代谢综合征的药物，也是可以尝试联用的。另外，增加EPS风险和那些不会引起EPS的药物的联用也是可以考虑。还有比如引起泌乳素增高的药物和那些不引起泌乳素增高、甚至还能够降低的药物，也可以考虑联用。

但如果是两个第一代抗精神病药的联用，或者两个都会引起代谢综合征明显的药物，或者两个都是EPS明显的药物，或者两个都会引起泌乳素明显增高的药物联用，那肯定是不合适的，两个同样镇静作用很明显的药物联用也不合适。所以联用有没有风险？答案肯定是有的，但关键是怎么联用，不是原则上说不联用就不联用了，要把握好分寸。

5.目前在精神病的药物治疗这一领域，您认为还有哪些需要改进之处？本次JSCNP指南给精神病的药物治疗带来了哪些启发？

第一，我认为目前没有对认知功能有特别好的疗效的抗精神病药物，或者是完全不影响认知功能的药物。精神分裂症本身就会产生认知功能损害，服用了抗精神病药物又引起了过度镇静，使得患者注意力不能集中，最终会导致认知功能进一步损害。如果使用药物加重了认知功能的损害，便会得不偿失，所以这是我认为需要改进情况之一。

另外一个需要改进的地方，我认为就是药物基因组检测，可以在患者首发初次用药之前做药物基因组检测，有利于选择药物代谢正常、疗效好、不良反应发生率低的药物。因此，在精准治疗方面有所推进，我认为是可以做的。

最后，我觉得日本指南对于药物联用谨慎的态度和对于不良反应在首发患者初次治疗的时候就要充分考虑，是很值得学习的。过去，由于患者急性期发作时症状严重，首先选择控制阳性症状，控制激越症状，而忽视了某些需要重点考虑的问题，比如长期治疗的依从性，减少不良反应等事项，这是值得我们反思与实践的。

参考文献：

of Neuropsychopharmacology J S. Japanese Society of Neuropsychopharmacology:“Guideline for Pharmacological Therapy of Schizophrenia”[J]. Neuropsychopharmacology Reports, 2021, 41(3): 266.