【原】Cell Reports｜中国科学院朱英杰课题组揭示NAc不同亚区的神经元对行为动机的相反调控作用

伏隔核（NAc）与动物的行为动机有关，其与腹侧被盖区（VTA）联系，并可以以直接和间接的方式调节多巴胺神经元的活动。约95%的伏隔神经元为中棘神经元（MSNs），其在分子特性和功能上表现出很大的异质性。在经典的纹状体模型中，表达多巴胺受体1（D1R）或多巴胺受体2（D2R）的MSNs以相反的方式运作。然而，最近的研究表明，NAc内的MSNs功能并不依赖于它们所表达的多巴胺受体的类型。

在此背景下，2023年2月6日，中国科学院朱英杰课题组在Cell Reports发文揭示了NAc不同亚区的神经元对行为动机的相反调控作用。

NAc的外侧壳（NAcLat）支配VTA的外侧部分，解除抑制多巴胺神经元，而NAc的内侧壳（NAcMed）支配内侧VTA，并对多巴胺神经元产生直接抑制作用。为了探究不同NAc亚区神经元对行为的调控作用，课题组由此设计实验：1.自我光激活实验：小鼠用鼻子戳目标洞口以获得对特定脑区的光刺激。2. 实时位置偏好测试（RTPP）：当小鼠进入目标腔室受到对特定神经元的光刺激。结果显示：当刺激对象是NAcLat时，小鼠戳鼻子次数和目标腔室的条件性位置偏好CPP显著增加，而刺激NAcMed则诱发了小鼠对目标腔室的条件性位置厌恶，即NAcLat和NAcMed的激活分别诱导了强化和回避行为。

图1|自我光激活测试和RTPP结果

随后，课题组以水作为奖赏源，并用微型头戴式显微镜记录单神经元钙活性，发现在饮水动作发生后，大多数NAcLat神经元被激活，而多数NAcMed被抑制。这进一步证明了NAc两种神经元对奖赏行为的不同调控作用。

图2|微型头戴式显微镜对饮水动作发生后的两种神经元钙活性记录结果

随后，课题组预先给予气味作为条件性刺激（CS），而小鼠不定时饮用相同气味的水作为非条件性刺激(US)。在奖赏联想学习训练过程中，小鼠在闻到气味后会越来越倾向于做出饮水动作以寻求奖赏。钙成像结果显示：在训练过程中，NAcLat神经元在小鼠闻到气味后的激活率越来越高，而NAcMed神经元的抑制率也越来越高。这些结果表明，在奖赏学习过程中，NAcLat和NAcMed分别招募了越来越多的兴奋性和抑制性神经元。

图3|奖赏联想学习过程中NAcLat和NAcMed神经元的钙活动

神经元被连接的方式会影响它们的放电模式。NAc神经元的活动受到其兴奋性输入的强烈影响。逆向示踪免疫染色结果显示：岛叶皮层（Ins）优先靶向NAcLat，而vHipp投射则偏向于NAcMed；此外，NAcLat和NAcMed受来自不同亚区域的BLA神经元支配，NAcMed接收来自BLA的内侧和尾侧的输入，而投射到NAcLat的神经元位于BLA的吻侧和外侧。

钙成像结果显示：岛叶皮层的活动在对奖赏和奖赏相关线索的反应下显著增加，而NAcMed投射的vHipp神经元被奖赏相关线索所抑制;NAc投射的BLA神经元对奖赏相关刺激也表现出不同的反应——联想学习后，NAcLat投射的BLA神经元对CS和US呈现的反应普遍增加，而NAcMed投射的BLA神经元的活动减少。这些结果表明 NAc亚区的反应差异是神经输入差异的结果。

图4|NAc中不同的神经输入造成奖赏联想学习过程中的神经元活动不同

主成分分析（PCA）结果表明NAcLat和NAcMed之间的转录谱存在显著差异。Grin2a和 Gabrg2分别在NAcLat和NAcMed中优先表达。此外，参与兴奋性突触后功能调节的基因（Mef2c、Rgs4、Igsf11、Slc8a2、Cacnb3）在NAcLat中富集。相比之下，与GABA能突触传递有关的基因（Slc6a1、Baiap3、Hap1）在NAcMed中富集。这些结果进一步证明了NAc两种亚区神经元的差异性。

图5|生信分析结果

空间转录组学分析与原位杂交显示，Nts在NAcLat中富集，而Cartpt在NAcMed中高表达。进一步的免疫染色结合钙成像的结果显示：小鼠食用美食将显著激活NAcNts神经元，并持续抑制NAcCartpt神经元的活性；且光遗传激活NAcNts神经元易引起自我刺激及位置偏好，而激活NAcCartpt神经元诱导位置厌恶，这进一步证明了这些不同NAc神经元种群在奖励处理中的相反作用。

图6|光遗传激活两种神经元对小鼠奖赏相关行为影响不同

总之，该研究揭示了NAcLat和NAcMed中的神经元在行为动机中扮演着相反的角色，它们对奖励的反应、接收输入的大脑区域和转录谱等方面都有所不同。该研究提供了对NAc功能更全面的理解，并将有助于未来发展治疗药物成瘾和抑郁症等奖赏相关疾病的治疗策略。

文章来源

https:///10.1016/j.celrep.2023.112069