【原】【方法学】兰州化物所刘超《AICE》胺基DABCO盐：烷基和芳基硼酸酯的胺化试剂

第一作者：Xingxing Liu

共同一作：Qing Zhu

通讯作者：Liqun Jin（金利群）, Chao Liu（刘超）

通讯单位：Zhejiang University of Technology；Lanzhou Institute of Chemical Physics

DOI：10.1002/anie.201913388

引言

分享一篇方法学研究成果，该研究以Communications形式发表在德国应用化学《AIEC》上

 

该研究开发了一种新的胺化试剂，可以用于烷基和芳基硼酸酯的胺化：

1

 简介

有机硼化物应用广泛，可以实现多样的官能团转化。其中，使用两性氮源经过1,2-金属化迁移重排过程，可以高效地实现C-B键的断裂胺化。这种胺化过程，通常无需金属参与，具有立体特异性，尤其适用于制备具有药用价值的胺类。但是，这些类型的转化，非常依赖于有机硼化物的特性，这是由于反应由两性氮原子和硼sp2中心相互作用引发。

早期研究报道亲电硼烷衍生物（包括二氯硼烷、二氟硼烷和三烷基硼烷）的胺化，使用氯胺、烷基叠氮或羟胺衍生物作为两亲氮源：

近期研究，使用苄基叠氮和不同的羟胺衍生物实现芳基硼酸的胺化。其中，有机硼酸酯类化合物的研究受到较多关注，这是由于该类化合物具有广泛的应用价值，和使用方便。

但是，如何实现有机硼酸酯的胺化转化，仍然是一个急需解决的问题。有研究人员提供了这样的解决方案：通过将有机硼酸酯原位转化为亲电性更强的二烷基硼酸酯或二氯硼烷，随后再和羟胺衍生物或叠氮进行胺化。迄今为止，Morken课题组使用新制备的甲氧基胺作为胺化试剂，成功将有机硼酸酯转直接胺化。然而，开发更加实用和常规的胺化试剂，实现有机硼酸酯的直接胺化，依然是非常有用的。

因此，作者开发了一种新的胺化试剂：aminoazanium of DABCO，该试剂可以应用于有机硼酸酯的直接胺化。该试剂是一种稳定的白色固体，可以通过简便的操作获得：

使用羟胺磺酸对DABCO进行胺化，随后经过碳酸钾调节溶液至中性，再经过碘化氢处理，即可获得。

2

探索与优化

作者课题组一直致力于有机硼化合物合成和转化的新方法的开发，其中大部分以pinacol硼酸盐的形式获得。众所周知，频哪醇硼酸盐通常含有一个弱亲电性的硼中心，周围环绕着大量的甲基。同时，胺化通常需要两亲性胺化试剂与硼中心之间形成一个B-N键。对弱路易斯酸性频哪醇硼酸盐直接胺化反应的兴趣促使作者探索一种新的方法。

由于B和N原子较小，B-N键的形成对空间位阻敏感，这对pinacol硼酸盐的胺化提出了挑战。相反，两亲胺化试剂对NH的去质子化可以增强B-N键，克服空间位阻效应。然而，去质子化可能会导致胺化试剂在胺化过程之前分解。因此，温和而活泼的N-LG键(LG =离去基)可能是理想的解决方案。

作者假设N-N键是一个合适的选择。首先，以三种典型的氨基氮化合物(H2N-NR3+)为模型底物，以KOtBu为碱，THF为溶剂，对烷基频哪醇硼酸1aa进行直接胺化反应(方案2)。

结果发现，H2N-NMe3+作为胺化试剂，可以获得18%的期望胺化物，可能由于甲基迁移抑制了胺化过程；使用胺基吡啶盐，原料1aa完全剩余，作者推测可能是在碱作用下胺基吡啶盐发生了分。最后，使用自制的胺基DABCO盐进行胺化尝试，结果以92%的收率获得期望的胺化产物2aa。

3

适用范围

随后，作者对该反应的底物适用范围进行广泛的研究。

首先，研究底物烷基硼酸酯的适用范围：

从结果可知，无论是伯烷基频哪醇硼酸酯，还是仲烷基，甚至位阻较大的叔烷基频哪醇硼酸酯，该反应均可以顺利进行，并以优秀的收率获得相应的胺化物。此外，反应具有良好的官能团兼容性，可以容忍卤素、氰基、缩醛、醚、烯烃、硅烷等，对于后续的衍生有良好的潜在价值。

 

随后，考察了该反应的立体特异性：

结果可知，该反应对于反应中心的构型具有专一性，反应位点的手性得到保持。利用该特点，可以对一些需要保持手性的化合物进行立体专一的转化。

 

接下来，作者还尝试将烯烃进行硼化后，再使用开发的胺化试剂进行胺化研究：

可以看到，烯烃发生氢硼化后，再进行胺化，均可以顺利获得期望的胺化物，并且具有良好的区域选择性。

随后，作者又对双硼化合物进行胺化尝试：

同样的，反应以中等至良好收率制备得到期望的双胺化产物，并且产物具有专一的立体选择性。

最后，作者将该试剂应用到芳基硼酸酯的胺化上：

反应均可发生，苯环上含有吸电子取代基时，收率有所下降。当苯环上无取代基，或者为烷基取代时，收率优秀。该方法对于苯环上含腈基、甲氧基、甲硫基或乙酰基等官能团，都可以兼容。

总的来说，作者开发了一种良好的胺化试剂，可以应用于烷基和芳基硼酸酯的直接胺化，该反应对于底物的种类以及多官能团具有良好的兼容性，并且反应具有立体专一性的特点。

 

导师简介

刘超，博士研究生，硕士生导师，“特聘人才计划”研究员

电话：[phone]  邮件：[e-mail]

地址：江苏省苏州市吴中区金鸡湖大道99号 邮编：215123

简历：

04/2015-至今：中科院兰州化学物理研究所开始独立研究工作，特聘“人才计划”研究员 

07/2012-03/2015：武汉大学化学与分子科学学院，师资博士后 

09/2007-06/2012：武汉大学化学与分子科学学院，博士研究生（导师：雷爱文教授） 

10/2008-10/2009：英国杜伦大学化学学院，访问博士生（导师：Todd B. Marder教授） 

09/2003-07/2007：武汉大学化学与分子科学学院，大学本科

研究方向： 羰基化学、有机硼化学、均相催化以及低碳烃化学

招生专业: 有机化学专业的硕士、博士研究生，博士后以及职工

获奖及荣誉：

12/2017：高等学校科学研究优秀成果一等奖（排名第三） 

08/2017：中国催化新秀奖 

02/2017：入选2016-2018中国化学会“青年人才托举工程” 

03/2014：湖北省优秀博士学位论文奖 

06/2012：Eli Lilly Asia Outstanding Graduate Thesis Award，一等奖 

05/2012：首届武汉大学研究生学术创新特等奖 

05/2012：武汉大学2012届优秀毕业研究生 

05/2012：武汉大学2012年十大学术之星称号 

04/2012：武汉大学2011年度十大珞珈风云学子 

08/2011：第七届中国青少年科技创新奖 

07/2011：国际IUPAC金属有机化学及其导向的有机合成反应会议（OMCOS16）最佳海报奖 

07/2007：湖北省优秀学士学位论文一等奖 

代表性论著： 

部分独立工作发表论文 

2018 

32)    Sun, W.; Wang, L.; Xia, C.*; Liu, C.* Dual Functionalization of α-Monoboryl Carbanion via A Deoxygenative Enolization with Carboxylic Acids, Angew. Chem., Int. Ed. 2018, 10.1002/anie.201801679. 

31)    Wang, L.; Sun, W.; Liu, C.* Recent Advances of Homogeneous Carbonylation using CO₂ as CO Surrogate, Chin. J. Chem. 2018, 10.1002/cjoc.201700746 (Invited Review). 

2017 

30)   Wang, L.; Zhang, T.; Sun, W.; He, Z.; Xia, C.; Lan, Y.*; Liu, C.* C-O Functionalization of α-Oxyboronates: A Deoxygenative gem-Diborylation and gem-Silylborylation of Aldehydes and Ketones, J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 5257-5264. 

29)   Kuan, S. H. C.; Sun, W.; Wang L.; Xia C.; Tay, M. G.; Liu, C.* Double Carbonylation Using Glyoxal (HCOCOH): A Practical Copper-Promoted Synthesis of Isatins from Primary and Secondary Anilines, Adv. Synth. Catal. 2017, 359, 3484-3489. 

2016 

28)   Zhu, Q.; Wang, L.; Xia, C.; Liu, C.* Recent Advance of Transition Metal-Catalyzed Direct C-H Bond Carboxylation with CO₂, Chin. J. Org. Chem. 2016, 36, 2813-2821 (Invited Review). 

部分独立工作前发表论文 

2015 

27)   Liu, C.; Yuan, J.; Gao, M.; Tang, S.; Li, W.; Shi, R.; Lei, A.* Oxidative Coupling between Two Hydrocarbons: An Update of Recent C-H Functionalizations, Chem. Rev. 2015, 115, 12138-12204. 

26)   Song, J.*; Wei, F.; Sun, W.; Li, K.; Tian, Y.; Liu, C.*; Li, Y.; Xie, L. Synthesis of Fluoren-9-ones and Ladder-Type Oligo-p-phenylene Cores via Pd-Catalyzed Carbonylative Multiple C–C Bond Formation, Org. Lett. 2015, 17, 2106-2109. 

25)   Qi, X.; Zhang, H.; Shao, A.; Zhu, L.; Xu, T.; Gao, M.*; Liu, C.*; Lan, Y.* Silver Migration Facilitates Isocyanide-Alkyne [3 + 2] Cycloaddition Reactions: Combined Experimental and Theoretical Study, ACS Catal. 2015, 5, 6640-6647. 

24)   Qi, X.; Li, Y.; Zhang, G.; Li, Y.; Lei, A.*; Liu, C.*; Lan, Y.* Dinuclear versus mononuclear pathways in zinc mediated nucleophilic addition: a combined experimental and DFT study, Dalton Trans. 2015, 44, 11165-11171. 

23)   Yuan, J.; Wang, J.; Zhang, G.; Liu, C.*; Qi, X.; Lan, Y.*; Miller, J. T.; Kropf, A. J.; Bunel, E. E.; Lei, A.* Bimetallic Zinc Complex - Active Species in Coupling of Terminal Alkynes with Aldehydes via Nucleophilic Addition/Oppenauer Oxidation, Chem. Commun. 2015, 51, 576-579. 

22)   Yuan, J.; Liu, C.*; Lei, A.* Construction of N-containing heterocycles via oxidative intramolecular N-H/X-H coupling, Chem. Commun. 2015, 51, 1394-1409. 

21)   Liu, J.; Zhang, H.; Yi, H.; Liu, C.*; Lei, A.* A facile access for the C-N bond formation by transition metal-free oxidative coupling of benzylic C-H bonds and amides, Sci. China Chem. 2015, 58, 1323-1328. 

2014 

20)   Wang, L.; Wang, Y.; Liu, C.*; Lei, A.* CO/C-H as the Acylative Reagent: A Palladium-Catalyzed Aerobic Oxidative Carbonylative Esterfication of Alcohols. Angew. Chem., Int. Ed. 2014, 53, 5657-5661. 

19)   Zhang, G.; Yi, H.; Chen, H.; Bian, C.; Liu, C.*; Lei, A.* Trisulfur Radical Anion as the Key Intermediate for the Synthesis of Thiophene via the Interaction between Elemental Sulfur and NaO^tBu, Org. Lett. 2014, 16, 6156-6159. 

18)   Liu, D.; Tang, S.; Yi, H.; Liu, C.*; Qi, X.; Lan, Y.*; Lei, A.* Carbon-Centered Radical Addition to O=C of Amides or Esters as a Route to C-O Bond Formations. Chem.--Eur. J. 2014, 20, 15605-15610. 

17)   Song, J.*; Wei, F.; Sun, W.; Cao, X.; Liu, C.*; Xie, L.*; Huang, W. Highly efficient C-C cross-coupling for installing thiophene rings into p-conjugated systems, Org. Chem. Front. 2014, 1, 817-820. 

16)   Liu, C.; Liu, D.; Lei, A.* Recent Advance of Transition-Metal Catalyzed Radical Oxidative Cross-Couplings, Acc. Chem. Res. 2014, 47, 3459-3470. 

15)   Liu, D.^#; Liu, C.^#; Li, H.; Lei, A.* Copper-Catalyzed Oxidative C-H/C-H Coupling between Olefins and Simple Ethers, Chem. Commun. 2014, 50, 3623-3626. (^#Equal contribution). 

14)   Meng, L.^#; Liu, C.^#; Zhang, W.; Zhou, C.; Lei, A.* Palladium catalysed β-selective oxidative Heck reaction of an electron-rich olefin, Chem. Commun. 2014, 50, 1110-1112 (^#Equal conibution). 

13)   Liu, D.^#; Liu, C.^#; Lei, A.* Nickel-catalyzed oxidative cross-coupling of arylboronic acids with olefins, Pure Appl. Chem. 2014, 86, 321-328 (^#Equal contribution). 

2013 

12)   Liu, C.; Liu, D.; Zhang, W.; Zhou, L.; Lei, A.* Nickel-Catalyzed Aromatic C–H Alkylation with Secondary or Tertiary Alkyl–Bromine Bonds for the Construction of Indolones, Org. Lett. 2013, 15, 6166-6169. 

11)   Liu, C.^#; Tang, S.^#; Lei, A.* Oxidant controlled Pd-catalysed selective oxidation of primary alcohols, Chem. Commun. 2013, 49, 1324-1326 (^#Equal contribution). 

10)   Wang, J.^#; Liu, C.^#; Yuan, J.; Lei, A.* Copper-Catalyzed Oxidative Coupling of Alkenes with Aldehydes: Direct Access to α,β-Unsaturated Ketones, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 2256-2259 (^#Equal contribution). 

9)       Liu, D.^#; Liu, C.^#; Li, H.; Lei, A.* Direct Funtionalization of Tetrahydrofuran and 1,4-Dioxane: A Nickel-Catalyzed Oxidative Csp3-H Arylation, Angew. Chem., Int. Ed. 2013, 52, 4453-4456. (^#Equal contribution). 

8)       Tang, S.^#; Liu, C.^#; Lei, A.* Nickel-Catalysed Novel β, γ-Unsaturated Nitrile Synthesis, Chem. Commun. 2013, 49, 2442-2444. (^#Equal contribution). 

7)       Wang, L.^#; Liu, C.^#; Bai, R.; Pan, Y.; Lei, A.* Easy access to enamides: a mild nickel-catalysed alkene isomerization of allylamides, Chem. Commun. 2013, 49, 7923-7925 (^#Equal contribution). 

6)       Wang, J.^#; Liu, C.^#; Yuan, J.; Lei, A.* Transition-metal-free aerobic oxidation of primary alcohols to carboxylic acids, New J. Chem. 2013, 37, 1700-1703 (^#Equal contribution). 

2012 

5)       Liu, C.; Tang, S.; Zheng, L.; Liu, D.; Zhang, H.; Lei, A.* Covalently Bound Benzyl Ligand Promotes Selective Palladium-Catalyzed Oxidative Esterification of Aldehydes with Alcohols, Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 5662-5666. 

4)       Liu, C.; Tang, S.; Liu, D.; Yuan, J.; Zheng, L.; Meng, L.; Lei, A.* Nickel-Catalyzed Heck-Type Alkenylation of Secondary and Tertiary alpha-Carbonyl Alkyl Bromides, Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 3638-3641. 

2011 

3)       Liu, C.; Zhang, H.; Shi, W.; Lei, A.* Bond formations between two nucleophiles: Transition metal catalyzed oxidative cross-coupling reactions, Chem. Rev. 2011, 111, 1780-1824. 

2)       Liu, C.; Deng, Y.; Wang, J.; Yang, Y.; Tang, S.; Lei, A.* Palladium-Catalyzed C-C Bond Formation To Construct 1,4-Diketones under Mild Conditions, Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 7337-7341. 

1)       Liu, C.; Wang, J.; Meng, L.; Deng, Y.; Li, Y.; Lei, A.* Palladium-catalyzed aerobic oxidative direct esterification of alcohols, Angew. Chem., Int. Ed. 2011, 50, 5144-5148. 

承担科研项目情况：

1   中国化学会“青年人才托举工程”项目，2016-2018,45万元 

2  甲烷均相催化转化新技术研究，国家自然科学基金重大研究计划培育项目，2018-2020,75万元 

3   双核过渡金属催化体系的创制及其在CO2催化转化中的应用研究，国家自然科学基金面上项目，2017-2020，65万元 

4   过渡金属催化α官能化烷基自由基参与的环化反应研究 国家自然科学基金青年基金  2014.01-2016.12， 25万元 

化解 chem，一起全合成