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温州市中心医院 尤荣开（译） 摘要 目的：新型冠状病毒（COVID-19）是一种新型感染，具有多种并发症，包括社会经济和生殖健康挑战，例如勃起功能障碍(ED)。本综述总结了有关COVID-19对ED影响的现有证据。 材料和方法：审查了从COVID-19爆发至今与ED有关的所有已发表文章。 结果：现有证据表明ED是COVID-19的结果是令人信服的。COVID-19和ED具有共同的风险因素，例如血管完整性破坏、心血管疾病(CVD)、细胞因子风暴、糖尿病、肥胖和慢性肾病(CKD)。COVID-19还会导致肺血流动力学受损、血管紧张素II增加、睾丸损伤和血清睾酮水平降低，以及精氨酸依赖性一氧化氮生物利用度降低，从而促进活性氧(ROS)的产生和内皮功能障碍，从而导致ED。此外，COVID-19会引发心理/精神压力并抑制睾酮依赖性多巴胺浓度，从而导致ED事件。 结论：总之，COVID-19对男性生殖功能（包括勃起功能）产生不利影响。这涉及来自多个途径的一系列事件。随着大流行，确定COVID-19诱发的ED的长期影响，并提供充分有效的措施来缓解COVID-19诱发的ED仍然是相关的。 引言 2019年末爆发的COVID-19给医疗保健带来了前所未有的挑战，对生殖健康造成了影响[1]。自2019年12月在中国武汉爆发由严重急性呼吸系统综合症冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的感染以来，已迅速蔓延到全球，成为对社会经济活动产生负面影响的大流行病，构成由于其相关的高死亡率[2,3]而成为公共卫生挑战。 尽管肺部是主要靶器官[4] ，但男性生殖道会通过内皮功能障碍和心理失衡直接或间接受到影响[5,6]。研究报告称精液中存在SARS-CoV-2病毒[7]。这种病毒可能与血管紧张素转换酶(ACE)2受体(ACE2)结合，以诱导伴随精子损伤的过度炎症反应[5]。研究还表明，SARS-CoV-2会显著抑制循环睾酮，导致男性生育能力受损[8]。 值得注意的是，SARS-CoV-2病毒不仅会改变睾丸功能，即：睾酮浓度、精子发生和精子质量，据报道也会改变男性的性功能和勃起功能。据报道，COVID-19大流行会扭曲伴侣之间的性关系和性功能[9–11]。还被证明会导致内皮功能障碍，从而导致勃起功能受损[12–14]。文献中的可用数据还表明COVID-19与原发性器质性或心因性勃起功能障碍(ED)的发病机制有关[15–17]。因此，COVID-19诱发的ED可能涉及多种途径，管理可能需要综合的多学科措施。由于传染性病毒病是新型的且发展迅速，因此本综述提供了COVID-19诱发的ED发病机制的详细机制途径，以及对其管理的深入循证综合和多学科方法。 冠状病毒的结构 冠状病毒是冠状病毒亚科的成员，该亚科属于巢病毒目冠状病毒科。四个科包含四个属：α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒[18]。SARS-CoV-2是冠状病毒家族的代表，基因组大小约为29.9kb[19]。四种解剖学蛋白被包裹在冠状病毒包膜中，由穗状糖蛋白(S)、包膜蛋白(E)、膜蛋白(M)和核衣壳(N)组成[20]。该蛋白质有助于将病毒固定和启动到宿主细胞中[21]。 冠状病毒的刺突被认为是I类病毒膜融合蛋白的代表，同样包括流感病毒、人类免疫缺陷病毒(HIV)和埃博拉病毒[22]。再次需要SARS-CoV-2刺突蛋白作为进入宿主细胞的通道。受体结合域(RBD)包含在S1刺突亚基中。S2蛋白刺突亚基的宿主和病毒膜融合作为病毒的进入位点（Bahman和Majid，2022）。SARS-CoV-2病毒使用ACE2受体附着在宿主细胞上，宿主细胞由一系列呼吸道上皮细胞、肺泡巨噬细胞和单核细胞组成[23,24]。 冠状病毒是RNA病毒中最大的，其正链单链RNA(+ssRNA)的长度范围为26–32kb。是不分段的包膜病毒[25]。具有5'-cap设计和3'-poly-A后部[26]多蛋白1a/1b(pp1a/pp1ab)编码非结构蛋白(NSP)以模拟双链中的复制-转录复合物(RTC)膜囊泡(DMVS)；由作为模板的基因组RNA精确转换[27]。转录完成和前导RNA的连续恢复发生在转录调节进程中，位于开放阅读框(ORF)之间。这些负链sgRNA为创建亚基因组mRNA提供了指导[28,29], 在电子显微镜下检查的负染SAR-CoV-2颗粒揭示了SARS-CoV-2的球形。直径范围为60至140纳米，外围表面点缀着奇特的9至12纳米长的尖峰，使病毒体表现出太阳冠状病毒[3]。 冠状病毒的病理生理学 COVID-19在三个明显的阶段明确演变，即潜伏期、症状期和肺部阶段[30]。病毒入侵是COVID-19发病机制中的第一步，通过其标记的宿主细胞受体[31]。三种基本糖蛋白（膜、包膜和核衣壳）用于分析病毒颗粒的组装和释放，第四种（刺突蛋白）负责粘附和进入宿主细胞[32-35]。 人类ACE2已被各种研究人员标记为SARS-CoV-2的门道受体[5,36-38]。大的呼吸道飞沫已被确定为SARS-CoV-2最具传染性的方式，会感染上呼吸道和下呼吸道的细胞；首先是鼻纤毛和肺泡上皮细胞[39]。尽管在肺部表达，ACE2也在其他人体组织中表达，例如肾脏、心脏、睾丸、小肠、甲状腺和脂肪组织（Akhigbe等人，2020年）。该表达暗示当病毒血症接踵而至时，病毒有可能直接感染其他器官系统的细胞[7]。众所周知，SARS-CoV-2对ACE2受体具有更大的亲和力[40,41]。 病毒和细胞膜在宿主细胞结合后融合；这允许病毒进入细胞[31]。宿主细胞的结合不足以协助膜融合的进展，需要宿主细胞蛋白酶或跨膜丝氨酸蛋白酶的S蛋白启动或缺口[42,43]。SARS-CoV-2与其他冠状病毒一样，已知在位于S1和S2亚基之间的S蛋白结构域中具有弗林蛋白酶样切割位点[44]。类弗林蛋白酶普遍表达，尽管表达水平较低，这表明在该切割位点启动的S蛋白可能遗留了SARS-CoV-2扩大的细胞嗜性和改善的传播能力[31]。 尽管如此，尚待确定类弗林蛋白酶介导的裂解是否对SARS-CoV-2宿主进入是必不可少的[31]。最吸引人的是，有证据表明SARS-CoV-2在其S蛋白中建立了一个独特的S1/S2切割位点，以四个氨基酸包含为标志，这在所有其他冠状病毒中似乎都缺失[45]。这种分子模仿已被理解为一种有效的变革性调整，一些病毒通过宿主细胞机制牟取暴利[31]。一旦核衣壳被传送到宿主细胞的细胞质中，RNA基因组就会被复制并重写为基本和附属蛋白质。然后将新形成的病毒颗粒耗尽的囊泡输送到质膜并与之结合，释放它们以相同的方式感染其他宿主细胞[32，46],。 尽管如此，许多小病毒肽的确切作用仍有待阐明。需要进行更多研究以明确了解决定不同致病系统的SARC-CoV-2的基本属性[47]。 勃起功能的机制 最终导致阴茎勃起的过程需要多种生理条件的混合，这些条件与中枢神经系统和周围神经系统均有关系。此外，几种生物介质、血管活性剂、神经递质和内分泌剂之间存在一系列相互作用，以实现性交所需的最佳勃起[48]。响应触觉、视觉和想象刺激的中央处理单元增强阴茎勃起。换句话说，中枢和外周控制系统仍然是调节或控制阴茎勃起的两个主要既定途径。对参与勃起的外周组织的刺激引起由脊柱和躯体活动控制的反应。此外，来自动物研究的证据表明，性唤起或勃起的中央控制主要位于边缘系统结构中。内侧视前区、室旁核、内侧杏仁核、尖核、腹侧被盖区和海马体是调节男性性反应的主要结构[49]。随后，由生殖器、脊髓中间神经元、交感神经、副交感神经和躯体核发出的初级传入信号组成的脊髓网络负责整合来自外周的信号，从而引发反射性勃起[50]。 在所有这些中，雄激素在调节阴茎勃起中的作用怎么强调都不为过，因为雄激素与其他一些分子介质一起在实现勃起方面发挥着重要作用。文献中越来越多的证据表明雄激素在勃起功能中的作用。研究表明，增加的睾酮水平通过增加自发勃起的频率、改善肌肉质量、增加瘦体重和减少脂肪堆积来增强性冲动和性功能[51]。莫拉莱斯等[52]报道称，性功能障碍被认为是确定体内睾酮水平低的主要信号之一。例如，循环睾酮水平的缺乏或降低可能会降低或消除其他参与勃起的递质或介质的影响。已经确定多巴胺、一氧化氮、催产素和一些其他兴奋性氨基酸可增强哺乳动物的阴茎勃起[53]。 一氧化氮被认为是阴茎勃起的介质之一[54]，因为NO的增加和随后的释放会增强平滑肌松弛并刺激血液流向勃起组织，从而促进阴茎勃起[54]。在勃起过程中，小梁平滑肌松弛，动脉血管舒张导致血流量增加，从而扩张窦状空间并延长和增大阴茎，导致膜下静脉丛压迫白膜。因此，被膜的拉伸会压缩导静脉，从而将血液外流减少到最低限度。另一方面，在松弛状态下，通过收缩和曲折的螺旋动脉流入的血液很少，并且有自由流出通过膜下静脉丛。众所周知，阴茎勃起可以通过一次骨盆神经刺激开始，而维持这种勃起可以通过小动脉血管扩张和持续的血液流向身体来实现。通常，性刺激导致海绵体和内皮细胞中的非肾上腺素能、非胆碱能(NANC)神经末梢释放一氧化氮(NO)。NO然后刺激细胞溶质酶鸟苷酸环化酶产生c-GMP，这会减少海绵体的平滑肌，从而增加流入小梁间隙的血流量，最终导致勃起。 COVID19和勃起功能障碍：常见的危险因素 COVID-19和ED已被证明具有共同的风险因素，例如血管完整性破坏、心血管疾病(CVD)、细胞因子风暴、糖尿病、肥胖和慢性肾病(CKD)[55]。CVD与其他合并症有关，这些合并症使患者易患更频繁和更严重的感染形式[56]。研究表明，CVD及其诱发因素与所有年龄段COVID-19患者的致命结果呈正相关[57,58]。这可能与细胞因子风暴引起的器官损伤加重有关，这是由于合并CVD导致的预先存在的器官损伤的结果[59-61]。用于治疗CVD的ACE抑制剂(ACEi)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)等药物也可能会增加对SARS-CoV-2感染的易感性。ACE2将血管紧张素II降解为血管紧张素1-7，从而抑制其血管收缩、钠潴留和纤维化作用[62、63 ]。有趣的是，SARS-CoV-2不仅通过ACE2进入，而且随后下调ACE2的表达，从而减弱其保护活性。尽管ACEi和ARB激活ACE2/血管紧张素1-7/Mas受体信号，从而产生有益的抗氧化、抗高血压和血管舒张作用；ACEi/ARB诱导的ACE2上调可促进SARS-CoV-2感染[63]。CVD激活全身性炎症，与病毒诱导的免疫反应相结合，增加炎症负担[64]，导致细胞因子风暴和肾上腺素能反应激活，随之而来的是斑块破裂和急性冠脉综合征[64]。CVD还会引发缺血再灌注失衡，从而加重COVID-19感染[64]。同样，CVD已被确定为ED的危险因素。CVD中观察到的内皮功能障碍会损害小动脉内层平滑肌细胞的松弛，从而阻止血管扩张和勃起[65]。此外，一些用于治疗CVD的抗高血压药物，如β受体阻滞剂和噻嗪类利尿剂会诱发性功能障碍和勃起功能障碍[66],67]。尽管它们对男性生殖功能的影响仍存在争议，但已证明他汀类药物会恶化勃起功能[66，68]，而ACEi会诱发ED[66,69]。 据报道，糖尿病和肥胖症也是COVID-19感染和ED的独立危险因素。糖尿病患者的ACE2和二肽基肽酶4(DPP4)表达上调。这些受体不仅调节葡萄糖调节过程，而且还分别充当SARS-CoV-2[36]和MERS-CoV[70]的受体，从而促进病毒摄取并增加对严重感染的易感性[19，71]。此外，与糖尿病和肥胖相关的代谢紊乱、慢性炎症以及先天和适应性免疫反应受损增加了糖尿病和肥胖患者对COVID-19感染的易感性[72-75]。与糖尿病相关的微环境改变也可能促进致病性SARS-CoV-2变异的出现，并有可能导致更严重的疾病[76，77]。同样，糖尿病/肥胖引起的ED涉及多种途径。与糖尿病和肥胖相关的血脂异常通过氧化应激介导的信号传导[78,79]诱导动脉增厚、动脉粥样硬化、血管损伤和重塑，导致NO依赖性内皮功能障碍、阴茎灌注受损和血管ED[80,81]。此外，糖尿病引起的缺血性损伤会导致躯体神经和自主神经病变以及从阴茎到反射性勃起中心的感觉冲动受损[82]，导致副交感神经活动改变，这对于海绵体平滑肌的松弛至关重要[83]和随之而来的阳痿。此外，糖尿病和肥胖引起的促炎状态[78,79,84,85]不仅会促进COVID-19感染[74,75]，还会降低NO的生物利用度并下调NO/cyclicguanosine-3'，5'-一磷酸(c-GMP)信号，从而导致阴茎松弛受损和ED[80,81]。糖尿病/肥胖引起的循环睾酮抑制[80,84,85,87,88]也被证明会损害勃起功能[89,90]。 尽管潜在机制仍不清楚，但CKD定义为肾功能下降，表现为肾小球滤过率(GFR)下降或肾损伤（即使GFR正常），例如白蛋白尿增加、尿沉渣异常或结构异常持续＞3个月，对健康有影响[91]，据报道是最普遍的合并症，增加了患重症COVID-19的风险，也传达了患重症COVID-19的最高风险[92]。SAR-CoV-2感染风险增加和CKD感染性病毒病预后不良可能继发于晚期合并症、尿毒症相关免疫功能障碍和天然皮肤屏障经常变形导致的相关感染风险增加[93-95]。除了调节免疫系统外，CKD诱发的尿毒症还会损害下丘脑-垂体-睾丸轴。与CKD相关的尿毒症血清会抑制Leydig细胞水平的黄体生成素(LH)信号[96]，导致睾酮水平低和LH产生的负反馈受损[ 97]。CKD还与雌激素和催乳素水平升高有关[97]。这些会损害性欲和勃起功能[98]。CKD还被证明会促进动脉粥样硬化性血管疾病[99]，导致内皮功能障碍、阴茎循环受损和ED[100,101]。CKD还会引起尿毒症诱发的自主神经病变[102,103]，从而促进ED[101]。CKD中ED的其他原因包括使用地高辛、组胺拮抗剂、钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂和甲基多巴等药物[66，101],、抑郁症和抗抑郁药[66，101]、促红细胞生成素驱动的贫血导致减少氧气可用性和NO生成[104,105]。 ED作为COVID19的并发症 （一）COVID19和性行为 预计与COVID-19相关的限制和检疫/封锁期将促进夫妻/性伴侣之间的性亲密关系；令人惊讶的是，并没有发生这种结果。在Cito等人的一项相关研究中[106]，隔离期间性交次数明显减少。此外，报告自慰的人的手淫活动减少了。据报道，性活动减少是由于隐私不佳和缺乏性欲。这些发现与Eroglu等人[107]的报告一致。记录了COVID-19大流行导致医护人员的焦虑程度增加，这对他们的性功能产生了负面影响。这与勃起功能、性高潮功能、性欲、性交满意度和整体满意度的显著恶化以及前戏时间减少和性交姿势改变以减少面对面接触有关[107-109]。此外，Fang等人[9]观察到，COVID-19大流行引起的性功能下降与焦虑和抑郁的增加以及性生活频率的降低有关。此前的研究表明，对COVID-19的恐惧可能会引发焦虑和恐慌，进而可能演变成负面的心理反应，包括适应障碍和抑郁症[110]与性兴趣下降直接相关[111-113]。因此，性兴趣的丧失可能至少部分是由于广泛性焦虑症[111,114]。 有趣的是，尽管一些研究表明COVID-19导致的焦虑和抑郁与大流行期间性活动减少有关，但性活动减少可能会加剧焦虑和抑郁。Mollaioli等人[115]在一项基于网络的病例对照研究中，比较了在禁闭期间有性行为的受试者和没有性行为的受试者。他们的发现显示，在封锁期间性活跃的受试者的焦虑和抑郁评分显著降低。他们还报告说，性活动以及在封锁期间与/不与伴侣一起生活是影响焦虑和抑郁评分的因素，从而证明了性活动对心理困扰的保护作用。因此，性活动与心理稳定性之间的关系可能是双向的。 在Salama和Blgozah[116]对三个病例的报告中，观察到感染COVID-19的男性出现性功能下降和早泄。这与恢复期间的进一步下降有关，但睾酮、LH、FSH、雌二醇和催乳素水平正常。相反，Neto等人[117]观察到研究人群中色情消费和手淫频率增加，尽管性欲和一般性满意度明显下降。色情消费的增加解释了色情网站报告的统计数据激增[118]。与COVID-19相关的社交距离及其对身体、智力和情绪健康的负面影响可能会导致色情消费和手淫活动增加[119]。居家时间的增加和大流行带来的焦虑可能导致手淫频率增加[120]。观察到的手淫频率增加可能导致对真实身体性亲密关系的兴趣降低、性欲低下和ED[121,122]。此外，在男男性行为者中，性爱电话、网络摄像头和色情消费的使用有所增加，但危险的性行为和性行为在大流行期间有所减少[123]。然而，没有研究记录手淫行为是单独手淫、单独手淫和色情消费，还是相互伴侣手淫。 有趣的是，张等人[124]]报告说，COVID-19大流行并未显著改变性交频率、性生活质量和情感联系。一项针对男性大麻使用者的研究表明，COVID-19大流行增加了性生活频率，但并未改变整体性功能[125]。卡拉戈兹等人[126]观察到与大流行前时期相比，大流行期间性功能和性交次数减少，性回避和单独性接近行为（如手淫和色情消费）增加，尽管夫妻在一起的时间更多在大流行期间报告了更好的性功能。 尽管COVID-19感染对性功能的影响尚未得到充分探索，但据报道，病毒引起的肺血流动力学受损、内皮功能障碍和睾丸损伤可能导致ED[4]。抑制下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴[127]，直接抑制神经系统的脊柱勃起中枢，过度交感神经流出或增加循环儿茶酚胺[128]，以及调节5-羟色胺启动子区域的短等位基因转运蛋白(5-HTTLPR)基因[129-132]也可能发挥关键作用。 （二）COVID19和睾酮 睾丸激素是男性生殖功能的关键参与者，也已确定发挥免疫调节作用[133]。睾酮增强内皮功能并促进海绵体松弛，增加性欲和能量，并抑制抑郁症状[134-136]。它还调节炎症介质的表达。然而，睾酮似乎在炎症调节中发挥二态性。在一组感染SARS-CoV-2的女性中，DiStasis等人[137]观察到较高的睾酮水平与较高的促炎标志物循环水平和在重症监护病房停留的时间较长所证明的感染的严重程度有关。尽管在女性方面缺乏证据，但研究表明，患有多囊卵巢综合征(PCOS)的女性睾丸激素水平升高与促炎标志物升高有关[138,139]。这与在感染SARS-CoV-2的男性队列中的发现形成鲜明对比，后者表明较低的睾酮水平与SARS-CoV-2感染的严重程度有关[140-143]。在男性中的发现与睾酮的抗炎活性一致。睾酮通过上调抗炎细胞因子和抑制促炎细胞因子来抑制炎症[144]。睾酮下调IL-6基因表达[145]，并且还对巨噬细胞产生TNF-α产生抑制作用[146]。相反，IL-6和TNF-α通过损害下丘脑-垂体-睾丸轴[147,148]和抑制间质细胞功能[149,150]来抑制循环睾酮。最佳睾酮水平可减轻炎症并获得更好的结果，而低睾酮水平会促进炎症反应。 陈等[23]报道了SARS-CoV-2感染中循环睾酮和ACE2表达的下降，这与COVID-19感染的严重程度相关[151]。这与在SARS-CoV-2感染中观察到低浓度睾酮的其他研究结果一致[17,140]。SARS-CoV-2诱导的低循环睾酮可能取决于Leydig细胞对ACE2的表达。SARS-CoV-2可能通过Leydig细胞中的ACE2进入睾丸，复制并激活p38丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)，导致过度炎症反应[5,6,152]和睾丸氧化炎症损伤，导致睾酮生成减少[6]。睾酮水平降低也可能是由于COVID-19引起的微血管水平高凝介导的缺血，导致睾丸损伤[153][和睾酮生成受损。在COVID-19感染患者中观察到的低睾酮水平通过氧化应激依赖性信号（涉及促炎细胞因子）调节内皮功能[135]，并导致ED[144,145]。 据报道，睾酮还可以增强多巴胺释放和NO合成[65]。因此，SARS-CoV-2诱导的循环睾酮抑制抑制了多巴胺的合成和释放[155]，导致性动机、交配效率和勃起功能受损。此外，减少的多巴胺会减少室旁核细胞体中的一氧化氮合成酶(NOS)，并损害泌尿生殖系统反射和阴茎勃起[156,157]，从而导致ED。 （三）COVID19和ACE 汇聚的证据表明，病毒对体内组织的内皮和内皮层产生不利影响[158]，这可能表明病毒与内皮产生的一种蛋白质底物，血管紧张素转换酶2之间的关系（ACE2)[18]。张等[71]报道说病毒通过蛋白质ACE2进入大多数宿主细胞。内皮功能障碍被认为是确定体内存在COVID-19的主要症状之一[159]。肾素-血管紧张素系统(RAS)在包括勃起功能障碍在内的几种血管疾病的病理生理学中的作用先前已经确定[160]。通常，肾素-血管紧张素系统通过将前体血管紧张素原转化为称为血管紧张素-1(Ang1)的无活性十肽来运作，它由肾素生物利用度介导。这种无活性的酶Ang1通过存在于肺部的一种称为血管紧张素转化酶(ACE)的酶进一步转化为其活性形式AngII。ACE2作为ACE的平衡物，从AngII上裂解苯丙氨酸并将其水解为血管紧张素1-7(11)。SAR-CoV-2结合压倒ACE2，导致AngII升高（由于ACE2不可用，它不能转化为血管紧张素1-7）[5]，这反过来又通过AT1受体-,H2O2-和富含脯氨酸的酪氨酸激酶2(PYK2)依赖机制，导致NO产生减弱、内皮依赖性血管舒张功能受损、内皮功能障碍[161]和ED。此外，AngII可能通过上调超氧化物介导的内皮功能损害来损害血管张力[162]，从而导致阴茎灌注减少和ED。血管紧张素II，通过血管紧张素II1型受体（AT1受体）[163]，导致血管收缩、内皮细胞迁移、增殖和肥大，并增加内皮细胞对LDL的摄取和氧化以及氧自由基的产生，从而导致内皮功能障碍[78，164],和由此产生的ED。 据报道，ACE2/Ang1-7/Mas受体信号传导在睾酮生物合成和精子发生中发挥作用[165,166]。ACE2是Ang(1-7)的主要来源，通过AngII[167]或AngI水解为Ang(1-9)[168,169]，随后通过ACE生成Ang(1-7)和中性内肽酶水解[170]。血管紧张素通过AngII抑制Leydig细胞来调节睾酮的产生[166]。因此，COVID-19导致的ACE2下调会上调AngII，进而减少上游血管紧张素介导通路的激活并抑制Leydig细胞功能。这会抑制睾丸激素的产生并促进ED。 （四）COVID19和精氨酸 免疫系统的T细胞功能已被证明取决于循环精氨酸[171]。循环精氨酸的抑制与淋巴细胞数量快速增加的能力降低有关[172]。精氨酸缺乏也被证明会降低T细胞的增殖能力[173]。体外研究表明，精氨酸可以帮助恢复T细胞功能[174]。精氨酸耗竭会抑制T细胞受体信号，这可能导致T细胞功能障碍，并增加活性氧(ROS)的产生，从而加重炎症[175,176]。奥乔亚等[177]暗示精氨酸生物利用度的降低会降低T细胞反应和功能，从而增加对感染的易感性。Reizine等。[178]显示，COVID-19患者的T细胞增殖能力显著降低，但在补充精氨酸后恢复。在Fiorentino等人[179]的另一项研究中，据观察，与安慰剂组的患者相比，接受精氨酸治疗的患者出院较早，几乎没有呼吸支持。由于慢性炎症持续存在是COVID-19疾病的基础，补充精氨酸可能有益于控制COVID-19[180-183]。因此，低水平的精氨酸可能会增加个体对COVID-19感染的易感性。 为了研究COVID-19对精氨酸浓度的影响，比较了没有COVID-19症状的健康成人和因COVID-19住院的有症状成人以及因COVID-19住院的有症状儿童之间的精氨酸水平COVID-19[184]。据观察，与对照组相比，住院的成人和儿童的生物利用度和血浆精氨酸水平显著降低[184]。这与另一项研究一致，该研究观察到血浆精氨酸水平与COVID-19的严重程度之间存在反比关系[185]。因此，低水平的精氨酸可能使个体易患COVID-19，并且还会恶化其进展并可能出现并发症，包括生殖健康挑战。 勃起是阴茎的增大和僵硬状态，其中主要调节剂之一是一氧化氮(NO)[186]。L-精氨酸是合成NO的天然前体，它在生理水平上的有效性被认为对NO的产生有积极影响[187]。因此，可能是L-精氨酸显著减少导致的NO生物利用度降低被认为是勃起功能障碍的主要原因。在一氧化氮合酶亚型存在的情况下，L-精氨酸转化为NO，在受到脊髓刺激后从海绵体神经末梢和供应阴茎的动脉（阴茎动脉）的内皮细胞释放[188]。一旦NO被释放，它将导致一系列事件，最终导致海绵体平滑肌松弛、静脉闭塞和阴茎勃起[186]。因此，精氨酸依赖性NO生物利用度降低可能导致COVID-19诱导的ED。这可能涉及多个途径。NO生物利用度降低可能会下调NO/cGMP信号，导致corpuscarvenosa和ED的松弛受损[80.86]。此外，低水平的精氨酸依赖性NO会抑制NO的血管扩张活性和血流[78]，从而损害阴茎灌注和勃起。此外，由于精氨酸已被证明具有抗氧化和抗炎作用[189]，低水平的精氨酸会削弱其清除血管紧张素II诱导的自由基生成的能力，从而导致内皮功能障碍[162]和ED。 （五）COVID19和心理/精神压力 COVID-19预防措施，包括社会隔离和疏远，以及对感染致命病毒的恐惧、财务不安全和对未来的不确定性，增加了全球人们的心理压力。这加剧了失业率和家庭教育的增加[190–192]。这导致性互动减少，亲密伴侣被迫分离，部分性伴侣之间的沟通差距扩大，婚姻冲突升级，导致性活动减少和性不满增加[108,193,194]。由于社会限制、扭曲的性欲和表达而导致的缺乏隐私的负担也被注意到会加剧精神压力和性功能障碍[195]。观察到COVID-19驱动的焦虑和抑郁会引发男性性功能障碍，尤其是勃起功能[9,196]。很可能，在大流行期间观察到的勃起功能下降与感知到的不利环境和人们对情绪压力增加的心理脆弱性的激活不无关系[197]。性欲和对色情刺激的反应也可能因感知到的威胁或预期的性行为负面影响（作为SARS-CoV-2传播的潜在风险因素）而产生负面影响[198]以及由于对色情刺激的无效认知处理到认知分心。 （六）COVID19大流行期间的ED管理 COVID-19大流行伴随着一些限制性措施，试图遏制迅速传播的感染的传播。封锁措施，包括居家令、行动/旅行限制和学校停课，极大地影响了医疗保险的利用和求药模式[199-205]。尽管报告大流行期间医疗保健利用情况的数据很少，但据报道约有40.9%的美国成年人在COVID-19大流行期间避免就医[199]。此外，随着SARA-CoV-2的显著社区传播[199,203]，许多针对泌尿系统疾病（如ED）的择期手术被推迟了[111,206-208]。加拿大泌尿外科协会报告说，手术模式存在巨大偏差，因为大多数其他男性性健康病例都引入了虚拟治疗，只有急诊和紧急病例得到处理[209]。这可能对ED的管理造成影响，可能会延长其评估和及时管理，并可能使ED恶化。即使在可以获得医疗保险的地方，与COVID-19大流行相关的失业率增加和经济不安全感也可能加剧患者利用医疗保健的决定。 结论和未来展望 总而言之，本综述显示了关于COVID-19和ED之间关联的新证据（图1）。尽管COVID-19和ED具有共同的危险因素，例如血管完整性破坏、CVD、细胞因子风暴、糖尿病、肥胖和慢性肾病CKD；ED已被证明是COVID-19的主要并发症。COVID-19诱发的ED的病理生理学可能涉及多种途径。肺血流动力学受损、血管紧张素II增加、睾丸损伤和循环睾酮水平低以及与SARS-CoV-2感染相关的精氨酸依赖性NO生物利用度降低，会促进ROS的产生和内皮功能障碍，从而导致ED。COVID-19驱动的心理/精神压力和睾酮依赖性多巴胺浓度降低导致ED事件。
图1 COVID-19诱发勃起功能障碍的可能途径示意图 SARS-CoV-2损害肺血流动力学和精氨酸生物合成，导致循环一氧化氮(NO)和勃起功能障碍(ED)减少。SARS-CoV-2还可能诱发心理压力和睾丸损伤，从而导致睾丸激素和多巴胺受到抑制，从而导致ED。SARS-CoV-2-ACE2结合可能会压倒ACE2，导致血管紧张素II(AngII)升高，进而促进活性氧(ROS)的产生，从而诱导氧化应激和促炎细胞因子的积累，从而导致内皮功能障碍和ED。 参考文献（略） |
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