有研究表明，免疫组化DDIT3在鉴别脂肪源性肿瘤和黏液性软组织肿瘤中有一定作用。近日，哈佛大学附属布列根和妇女医院病理专家Baranov、Fletcher等人在美加病理学会官方期刊《Mod Pathol》发表文章，称研究发现针对DDIT3中N末端的抗体免疫组化阳性表达，对于高级别黏液样脂肪肉瘤的诊断及鉴别诊断来说具有较高敏感性和特异性，很多病例中可能可以代替分子遗传学检测；但该指标的阳性也可见于部分其他肿瘤。为帮助大家更好的了解这一问题，必要时在临床实践中应用及验证，我们将该文要点编译介绍如下。
黏液样脂肪肉瘤是一种伴脂肪分化的恶性软组织肿瘤，主要发生于四肢、尤其大腿处。该肿瘤约占所有脂肪肉瘤的30%，为儿童及青少年最常见的脂肪肉瘤类型。临床上，一般表现为深部、无痛性、缓慢生长肿物。该肿瘤常转移至其他软组织部位，如腹膜后、对侧肢体，也可同时表现为多灶性病变；也可转移至骨组织，最多见为脊柱；少见情况下可转移至肺部，而该部位则为其他肉瘤的常见转移部位。该肿瘤5你那生存率70-80%，10年生存率50-60%，儿童及青少年患者预后相对较好。出现坏死、患者年龄偏大、肿瘤较大、形态学有圆形细胞成分，则预示着预后不良。组织学上，黏液样脂肪肉瘤一般为形态均一、相对温和的卵圆形至短梭形细胞，背景为大量黏液样基质，并有特征性的纤细、分枝状、“鸡笼样”（chicken-wire）血管，散在数量不等、体积偏小的单空泡或双空泡状脂肪母细胞。有显著黏液湖的时候，常形成微囊状、肺水肿样表现，这种情况一般为低级别黏液样脂肪肉瘤。高级别黏液样脂肪肉瘤（此前称之为“圆细胞脂肪肉瘤”）的情况下，细胞密度增加，核分裂增多，细胞核级别升高，黏液样间质减少或缺失，常有圆细胞形态的区域。纯粹圆细胞形态的高级别黏液样脂肪肉瘤可能与其他圆细胞肉瘤无法区分，如Ewing肉瘤、低分化滑膜肉瘤、CIC重排的肉瘤。小活检标本中诊断尤其困难，因此这种情况下特征性的血管网可能也不是很明显，脂肪母细胞也可能缺失。从分子遗传学角度来说，黏液样脂肪肉瘤95%以上的病例具有t(12;16)(q13;p11)的易位，这一异常产生嵌合型癌基因融合-FUS的N末端活性结构域和DDIT3的全长融合，导致脂肪分化终末阻抑、肿瘤生成。其余不足5%的病例中，则为t(12;16)(q13;p11)的易位，导致EWSR1-DDIT3融合。但这两种不同的融合方式，目前尚未见其临床表现、组织学特征、预后方面的差异。FUS和EWSR1在正常组织几乎均有表达，且含有N末端转录活化结构域。DDIT3为定位于细胞核的DNA结合转录因子，在DNA损伤时上调，与脂肪形成的调节有关。在其他肿瘤中未见这两种情况的融合，因此可以认为是黏液样脂肪肉瘤所特有。以往，黏液样脂肪肉瘤诊断中基本不太用免疫组化，除非是鉴别诊断要排除其他圆细胞恶性肿瘤。因此，实际诊断中证实黏液样脂肪肉瘤、尤其高级别病例及纯粹圆细胞形态的情况下，一般是细胞遗传学证实有t(12;16)易位或t(12;22)易位，或荧光原位杂交证实有DDIT3重排，或RT-PCR检出融合转录。相关检测费时、费钱，如果免疫组化可以用于高级别黏液样脂肪肉瘤和其相似病变的鉴别，意义重大。最近有研究提出，针对DDIT3中N末端的单克隆抗体可以用于鉴别黏液样脂肪肉瘤和其他黏液样、脂肪细胞源性软组织肿瘤，因此本文原作者进一步做了相关证实。总计50例高级别黏液样脂肪瘤肉瘤病例进行了免疫组化DDIT3检测，其中27例经遗传学证实，27例至少有5%以上的圆细胞形态，11例为纯粹圆细胞形态。同时有319例形态学相似病变进行了免疫组化DDIT3检测。具体结果详见表1。备注：本研究中的阳性，是指肿瘤细胞细胞核有阳性着色且着色肿瘤细胞比例大于5%；具体来说，0为无阳性着色，1 为阳性肿瘤细胞比例小于5%，这两种情况均判读为阴性；2 为阳性肿瘤细胞比例5-25%，3 为阳性肿瘤细胞比例26-50%，4 为阳性肿瘤细胞比例51-75%，5 为阳性肿瘤细胞比例76-100%，这些情况均判读为阳性。对相关结果进行分析，发现有47例（94%）黏液样脂肪肉瘤免疫组化DDIT3为细胞核弥漫强阳性着色（5 ），大部分病例中阳性肿瘤细胞的比例达到了100%。有1例为4 的弥漫强阳性；2例阴性情况具体为1例1 ，1例完全阴性。值得一提的是，这两个免疫组化DDIT3阴性病例均在首诊时候就经荧光原位杂交证实有DDIT3的重排。需要注意的是，这两个病例的白片已经储存了5年，因此本文原作者认为这一免疫组化“阴性”结构可能是抗原丢失所致。除此之外的其他高级别黏液样脂肪肉瘤病例均为DDIT3免疫组化强阳性表达；其他经分子检测证实DDIT3重排的病例免疫组化也均为弥漫强阳性。图1. 高级别黏液样脂肪肉瘤，本例纯粹为圆细胞形态，且缺乏特征性的血管网；免疫组化DDIT3为弥漫强阳性细胞核着色。图2. 高级别黏液样脂肪肉瘤，本例有圆细胞形态，且胞质透明，形似Ewing肉瘤；免疫组化DDIT3为弥漫强阳性细胞核着色。
图3. 高级别黏液样脂肪肉瘤，本例为圆细胞形成条索样，间质为硬化性表现，形似硬化性上皮样纤维肉瘤样表现；免疫组化DDIT3为弥漫强阳性细胞核着色。对照组病例中，252例（79%）免疫组化得分为0，具体有腺泡状横纹肌肉瘤、CIC重排肉瘤、间叶性软骨肉瘤、神经母细胞瘤、低分化滑膜肉瘤。6例DDIT3免疫组化阳性的非黏液样脂肪肉瘤病例中，3例为Ewing肉瘤，促纤维结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、胚胎性横纹肌肉瘤、伴BCOR遗传学异常的肉瘤各1例。不过，其阳性细胞的比例均少于25%，阳性程度为弱至强着色，判定为2 。另有19%的病例判定为阴性。图4. Ewing肉瘤，伴局灶坏死，本例坏死周围的肿瘤细胞免疫组化DDIT3有程度不等的阳性着色。图5. CIC重排肉瘤，个别肿瘤细胞免疫组化DDIT3有阳性着色。总体来说，免疫组化DDIT3阳性表达对于高级别黏液样脂肪肉瘤诊断的敏感性为96%，特异性为98%；如果选择弥漫强阳性着色作为判读结果，则对于高级别黏液样脂肪肉瘤的诊断敏感性为96%，特异性为100%。
Baranov E, Black MA, Fletcher CDM, Charville GW, Hornick JL. Nuclear expression of DDIT3 distinguishes high-grade myxoid liposarcoma from other round cell sarcomas. Mod Pathol. 2021;10.1038/s41379-021-00782-1. doi:10.1038/s41379-021-00782-1
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