梅斯医学 2023-02-20 07:31 发表于上海 美国血液学会（ASH）专家建议在COVID-19（新型冠状病毒感染）大流行期间继续对慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者进行靶向治疗。 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）如伊布替尼继续治疗可能让合并重症COVID-19的CLL患者获益，ASH的临床实践是对诊断为COVID-19的CLL患者继续使用BTKi方案 由于苯达莫司汀的骨髓抑制特性，使用口服药物如BTKi如伊布替尼和来那度胺联合利妥昔单抗作为替代药物治疗应是更好的选择。
重症COVID-19病例通常促炎细胞因子水平明显升高，甚至发生细胞因子释放综合征（CRS），这些被认为是新冠患者死亡的驱动因素。淋巴瘤患者由于潜在的免疫缺陷和对感染的免疫反应不足，临床医生在药物选择上可能面临更多挑战。那么在COVID-19大流行期间，临床医生该如何管理淋巴瘤患者呢？近日ASH更新了在COVID-19流行背景下淋巴瘤管理问答文件（FAQ）1，有助于解决困扰临床医生的疑惑，下面我们就对此进行解读。CLL患者是病毒感染的高危人群,需做好必要准备以应对COVID-19流行由于潜在的免疫缺陷和对感染的免疫反应不足，CLL患者是SARS-CoV-2 感染的高危人群。目前尚无证据表明与其他恶性肿瘤患者相比，CLL患者罹患重症COVID-19的发病率更高。然而，重症COVID-19会给CLL患者带来沉重的疾病负担，患重症COVID-19的CLL患者死亡率高达30%，且无论在“观察和等待”人群还是治疗人群中均报告了这种高死亡率。另外也需关注COVID-19病情严重程度会随着年龄的增长而增加， 因此CLL患者应对COVID-19流行做好必要准备。 在COVID-19流行期间，指南通常建议CLL患者接种COVID-19疫苗，但临床医生应根据疫苗的副作用和患者的合并症评估疫苗对患者的安全性。 在COVID-19大流行期间，开始治疗CLL的策略应适当调整在COVID-19高发流行地区，ASH建议尽可能延迟治疗。对于需要立即治疗的患者，仍需提供针对疾病和患者特定因素的最佳治疗方案。对于病情稳定且表现良好的患者，ASH建议就近就诊或使用远程医疗。当有多种治疗选择时，应优先考虑可在门诊提供，就诊次数和实验室检查较少的治疗方案。应尽量避免单克隆抗体（如利妥昔单抗、奥妥珠单抗）治疗，尤其是与靶向药物联合使用时2。应用维奈克拉的患者需长期随访和实验室检测，除特定患者外，应尽量避免使用。在COVID-19流行控制良好的地区，ASH专家会遵循指南来治疗CLL，不会把COVID-19作为治疗的影响因素。患COVID-19的CLL患者治疗方案是否要调整需综合考虑ASH建议对于COVID-19症状较轻的CLL患者，暂不调整治疗方案。对于COVID-19症状较重的CLL患者，是否进行方案调整需综合考量CLL的侵袭性和COVID-19 并发症风险。 对于未患COVID-19的患者，ASH专家仅对有低丙球蛋白血症、活动性或复发性严重感染史患者继续静脉注射丙种球蛋白(IVIG)治疗，并且治疗的潜在获益大于来院注射的风险。作为替代方案，患者可在家进行皮下输注IVIG治疗，但仍需尽可能减少输注频率（比如每6-8周）。 停用B细胞受体（BCR）通路抑制剂可能导致CLL发作和细胞因子释放对于合并COVID-19的CLL患者，如患者正在使用BCR通路抑制剂（伊布替尼，阿卡替尼, 艾德拉尼或杜韦利西布），特别是患者刚开始治疗或疾病负荷较重时，停药可能会导致CLL发作和细胞因子释放，表现出类似于COVID-19的症状，呈现症状的叠加效应。上述症状一般在恢复BTKi（伊布替尼或阿卡替尼）治疗后的短时间内即可缓解。 伊布替尼继续治疗或可使重症新冠患者获益 BTKi通常用于治疗CLL和其它类型的淋巴瘤，从机制上来看，伊布替尼可降低促炎细胞因子水平（图1）3。从临床疗效上讲，伊布替尼也被证明其继续治疗可能让重症COVID-19患者获益。有研究表明，CLL患者患COVID-19后继续伊布替尼治疗，需要机械通气患者比例更低4，相较于接受其他治疗方案（维奈克拉或免疫化疗）或停止治疗（off-treatment)，接受伊布替尼治疗的重症COVID-19 的住院率更低（OR 0.44 ，p< 0.05)5。注：↑，表示在感染SARS-CoV-1或SARS-CoV-2的患者中升高；↓，表示在接受伊布替尼治疗的CLL，WM，慢性移植物抗宿主病（cGVHD）患者中水平降低或受到抑制；GM-CSF，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。图1. 感染SARS-CoV-1或SARS-CoV-2的CLL患者接受伊布替尼治疗后的促炎和趋化性细胞因子模式总结。ASH专家表示，在临床实践中会对诊断为 COVID-19 的CLL患者中继续使用BTKi方案ASH专家表示，在临床实践中会对诊断为 COVID-19 的 CLL 患者继续使用 BTKi方案，但会停用维奈克拉。值得注意的是，在COVID-19患者中，临床肺部和影像学表现可能与药物性肺炎（PI3Ki）或相关机会性感染（耶氏肺孢子菌肺炎(PJP)，巨细胞病毒(CMV)肺炎）重叠，临床中需注意鉴别。 ASH建议惰性淋巴瘤患者在开始治疗前接种COVID-19疫苗在COVID-19流行期间，临床医生应鼓励患者接种COVID-19疫苗，尽管可能不会产生有效的免疫应答。如接种的是mRNA 疫苗且接种后免疫功能正常，含利妥昔单抗的治疗应在第二次接种或第三/四次疫苗接种后延迟两周开始，以产生中和性抗体和T细胞响应。对于尚未接种疫苗但正在接受含利妥昔单抗方案治疗的患者，接种疫苗的时间需综合COVID-19在社区的流行情况、隔离条件以及预期的治疗持续时间来决定。 ASH建议改为应用口服或较不频繁的治疗方案来减少就诊次数在COVID-19流行期间，为降低感染风险，许多专家更推荐慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （CLL/SLL）、边缘区淋巴瘤和套细胞淋巴瘤患者接受口服药物治疗而不是静脉化疗，临床中有一些患者会获得长达三个月的口服药物处方。 ASH建议个体化治疗，对于无/有惰性淋巴瘤症状的患者采取不同的治疗策略在COVID-19大流行情况下，治疗策略灵活性更强，对于合并COVID-19患者，何时及如何治疗惰性淋巴瘤必须个体化，重点关注安全性。对于无/有惰性淋巴瘤症状的患者需采取不同的治疗策略，对于无惰性淋巴瘤症状的患者，首选观察等待，不推荐使用利妥昔单抗单药治疗。对于有惰性淋巴瘤症状的患者，建议开展治疗，但如果治疗适应症处于临界状态（例如，如果患者符合GELF标准但无症状），推迟治疗并密切进行影像学监测。 在COVID-19流行期间，当淋巴瘤患者有治疗指征时，利妥昔单抗单药方案应优先于利妥昔单抗联合方案。国际淋巴瘤放射治疗协作组(ILROG)建议，对于单发病灶，局部放疗或许是一种有效选择。考虑到苯达莫司汀的免疫抑制特征，许多专家会选择其它替代方案。此外，COVID-19疫苗的使用也在改变着临床实践，许多专家会避免使用免疫抑制疗法。伊布替尼可继续用于CLL/SLL和华氏巨球蛋白血症，也是复发套细胞淋巴瘤的治疗选择之一，在美国伊布替尼也被批准用于复发边缘区淋巴瘤的治疗。套细胞淋巴瘤中使用大剂量化疗和自体造血干细胞移植巩固目前存在争议。 在COVID-19流行期间，应尽量首选可减少就诊次数的用药方案。由于苯达莫司汀具有免疫抑制特性，专家推荐用口服药物如BTK抑制剂和来那度胺联合利妥昔单抗疗法作为治疗选择，对于复发难治滤泡淋巴瘤，放射免疫疗法或许是一种有效的治疗选择。一些专家建议接受 R-CHOP 治疗的患者（不分年龄）常规使用生长因子支持，以避免到院就诊，在特定苯达莫司汀治疗患者中生长因子支持治疗可能也是有益的。对于有合并症、反复感染，低 IgG 水平和接受利妥昔单抗治疗的淋巴瘤患者，或可从免疫球蛋白治疗中获益。随着COVID-19疫情逐渐进入后疫情时代，我国把新冠病毒感染由“乙类甲管”调整为“乙类乙管”，并逐渐放开管控，但新冠给淋巴瘤患者带来的冲击和挑战却从未减轻。接种疫苗、做好防护、遵循科学的治疗方案是兼顾COVID-19疫情和淋巴瘤管理的合理途径。对于惰性淋巴瘤患者，专家建议尽量减少就诊次数，以降低感染风险，鼓励使用BTKi等口服药物，此外ASH专家表示在临床实践中对诊断为 COVID-19 的 CLL 患者继续使用 BTKis方案，合并重症COVID-19的CLL患者或可从伊布替尼治疗中获益。1 https://www./covid-19/archived-resources-for-clinicians2 Boekel, L., and G. J. Wolbink. "Rituximab during the COVID-19 pandemic: time to discuss treatment options with patients." The Lancet Rheumatology 4.3 (2022): e154-e155.3 Niemann, Carsten U., et al. "Disruption of in vivo Chronic Lymphocytic Leukemia Tumor–Microenvironment Interactions by Ibrutinib–Findings from an Investigator-Initiated Phase II StudyIbrutinib Disrupts CLL Tumor–Microenvironment Interactions." Clinical Cancer Research 22.7 (2016): 1572-1582.4 Mato AR et al. Blood. 2020 Sep 3;136(10):1134-1143.5 Leukemia. 2020; 34(9): 2354–2363. |
