【每日一病】风湿病---- 惠普尔（Whipple）病（39）

永远vnhmzgijz6 2023-02-21 发布于广东

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惠普尔病是一种少见的系统性疾病。其临床特征为小肠吸收不良、发热、皮肤色素沉着、贫血、淋巴结肿大、关节炎、关节痛、胸膜炎、瓣膜性心内膜炎和中枢神经系统症状。1907 年惠普尔(Whipple)首次报告本病，并描述了其临床特征及小肠、淋巴结的病理改变。他利用银浸渗法染色，在一个淋巴结内发现大量特殊的、长约2μm 的杆状微生物，并把该病称之为“小肠脂肪营养不良”，认为可能是一种脂肪代谢障碍性疾病。1952 年Faul1ey 报道一例经抗生素和糖皮质激素联合治疗取得了理想的疗效。

流行病学

本病多见于女性，男女发病之比为4～8∶1，以30～50 岁发病者为多，平均发病年龄为39 岁。目前没有其他相关内容描述。

疾病病因

目前已肯定细菌是主要致病因素。疾病活动期小肠活检标本除可发现惠普尔所描述的杆状菌(革兰阳性杆菌)外，还有棒状菌、类菌体、异型性链球菌、α-链球菌、嗜血杆菌、类布氏杆菌。

病理生理

消化系统致病菌在静止期潜伏于体内，当机体抵抗力下降时，细菌即增殖，因而可致病。目前认为，这些微生物可使机体产生过碘酸-雪夫染色(PAS染色)阳性的巨噬细胞，导致肠绒毛机械性梗阻而引起腹泻，或因巨噬细胞损伤肠黏膜上皮导致吸收不良而引起腹泻。在有些病人的关节滑膜活检标本中，无PAS 染色阳性物质，这可能意味着关节炎是因变态反应释放的炎症介质所造成。从本病植物血凝素试验和皮肤结核菌素试验低下情况看，宿主体内由于迟发性变态反应和细胞免疫低下，从而招致迁延性细菌感染，说明迟发性反应是本病致病的决定性因素。从某些病人：IgG、IgA降低推测，体液免疫缺损对本病的致病作用也是不可忽视的。

病理：所有病例均有小肠受累，有时也可累及结肠。肉眼观察可见肠壁增厚和水肿，显微镜下黏膜表面扁平或卷曲，无绒毛或绒毛增粗。黏膜固有层有广泛性巨噬细胞浸润，伴有绒毛结构变形。浸润的巨噬细胞PAS 染色，往往可发现细胞浆内含有大量的糖蛋白颗粒。PAS 染色阳性的巨噬细胞取代了固有层正常的细胞成分，是本病的特征性病理改变。黏膜及黏膜下淋巴管扩张，在未经溶脂剂处理的切片上可见有大量脂肪，在固有层细胞间隙中可见有脂肪小滴。在电子显微镜下，可见固有层中有许多杆菌，这些杆菌多位于吸收上皮血管周围，具有典型的细菌细胞壁和中心苍白的核仁结构。中心核仁结构呈双裂体。在PAS 染色阳性的巨噬细胞内，可见有被吞噬的杆菌，且呈变性和解体状态。在心脏、肺脏、肝脾、内分泌腺等处，均可见有PAS 染色阳性的巨噬细胞。心内膜巨噬细胞浸润可导致瓣膜疣状心内膜炎。

症状体征

男女发病之比为4～8∶1，以30～50 岁发病者为多，平均发病年龄为39 岁。临床症状为迁延和间歇性，少数病人可于数月内死亡。绝大多数都有体重下降、疲劳和发热等。临床表现的轻重程度取决于受累的器官及病程的长短。

1.消化系统腹痛占82%，腹泻占76%，隐性出血占64%，腹水占15%，腹部包块占13%。腹泻为病人的主诉，每天排便5～10 次，粪便呈水样，具有恶臭，为含有大量泡沫的脂肪泻。肉眼血便较少，可能与继发吸收不良而引起的低凝血酶原血症有关。腹痛为其最常见症状，疼痛性质为痉挛性，疼痛部位不定。厌食较特发性脂肪泻常见，并且可伴有急剧消瘦，继之可导致严重恶液质。严重厌食。有腹泻的病人，若不及时纠正，可出现维生素缺乏。个别病人可出现腹水，这可能与低蛋白血症、非特异性腹膜炎有关，因而常被误诊为结核性腹膜炎或肝硬化腹水。肠系膜淋巴结肿大时，可在腹部触及包块，易误诊为腹腔恶性肿瘤或淋巴瘤。

2.关节 2/3 以上病人有关节炎。关节炎的特征为间歇性、游走性，有时持续仅1～4 周，大、小关节均可累及。受累关节表现疼痛、红肿及局部发热。关节炎发作以多关节炎为常见，偶有单关节发作。最常受累的关节是腕关节、膝关节，其次为掌指关节、掌跖关节、踝关节、脊柱关节、髋关节、肩关节、肘关节。少数病人可发生强直性脊柱炎，表现为下背部疼痛或脊柱运动受限。

3.眼和神经系统可有结膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃体炎、核上性眼肌麻痹与进行性脑病等。还可发生定向力障碍、记忆力消失和各种脑神经麻痹体征。这些体征包括眼肌麻痹、眼球震颤、面瘫。也可出现精神障碍与行为异常。在病程后期可发生Wernick 脑病，也有的病人可出现Alzheimer 老年前痴呆。周围神经炎表现为肢端感觉异常或过敏。

4.循环系统部分病人可发生心瓣膜病变，可听到二尖瓣或主动脉瓣区有收缩期杂音。三尖瓣和肺动脉瓣也可受累。当同时出现发热时，应考虑合并细菌性心内膜炎的可能。尤其当听到舒张期杂音或收缩期杂音性质改变时，则发生继发性急性或亚急性细菌性心内膜炎的可能性更大。有的病人可出现心包炎或心包积液。

5.其他半数以上病人可有不同程度的发热、畏寒，多为间歇性低热，少数病人可为高热，在急性期可表现为持续性高热。也有关于发生肌炎和肺炎的报告。因吸收不良造成的低血钙可引起手足搐搦，重者可出现低血钙抽风，还可出现凝血机制障碍所造成的紫癜。严重腹泻伴有肠道蛋白丢失者，可出现低蛋白血症性周围水肿。约半数病人有淋巴结肿大。肿大的淋巴结质地坚硬，无触痛，可移动。浅表和深部淋巴结均可肿大。当出现继发性肾上腺皮质功能减退时，可发生不同程度的色素沉着、低血压、低钠血症、高钾血症和低血糖等。有时也可发生胸膜炎，伴有胸腔积液。皮肤改变除紫癜外，偶尔可见舌炎、唇炎和红色脱屑性皮疹。不少病人可有杵状指，这可能与营养不良或心脏病变有关。个别病人可有肝、脾、淋巴结肿大。

并发症状

眼和神经系统可并发结膜炎、角膜炎、色素膜炎、玻璃体炎、核上性眼肌麻痹与进行性脑病等。循环系统可合并细菌性心内膜炎。当出现继发性肾上腺皮质功能减退时，可伴发低血压、低钠血症、高钾血症和低血糖等。有时也可发生胸膜炎，伴有胸腔积液。个别病人可出现非特异性腹膜炎，低蛋白血症性腹水，肝、脾、淋巴结肿大。

诊断

血清阴性的关节炎及复发性风湿症病人，如发生淋巴结肿大、中枢神经系统症状、玻璃体炎或腹泻时，应考虑到本病。根据病人出现的吸收不良综合征及其他器官系统受累的表现，淋巴结、小肠黏膜活检，以及典型的PAS 染色阳性的巨噬细胞与小肠黏膜的病理特点，可以确诊本病。

鉴别

1.盲襻综合征从吸收不良综合征的角度看，本病易与盲襻综合征混淆，但后者常有腹部手术史或其他肠病，无关节症状及发热，若胃肠钡餐检查发现肠瘘，粘连，小肠短路等，则有助于本病的鉴别。

2.原发性吸收不良综合征本病与原发性吸收不良综合征相比，二者虽在顽固性消化道症状，吸收不良所致的营养缺乏，维生素不足等方面相似，但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大，关节炎，发热及心肺改变，小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS染色阳性的巨噬细胞，胃肠钡餐检查也有明显的区别。

3.淋巴瘤当淋巴瘤表现为发热，淋巴结肿大，腹泻和关节症状时，容易与惠普尔病相混淆，但前者小肠黏膜活检标本无PAS染色阳性巨噬细胞，胃肠钡餐检查也无惠普尔的X线表现，故很容易将二者区别开来。

4.系统性硬化症有时以吸收不良，腹泻，腹痛为主要临床表现，酷似惠普尔病，但无色素沉着，对抗生素治疗也无反应，皮肤病理改变为硬皮病的典型特征，小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS染色阳性的巨噬细胞。

5.阿狄森病惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时，应注意与原发性阿狄森病相鉴别，二者虽都有色素沉着，低血压，电解质失调，但后者无消化道症状，无前者特征性病理改变和小肠X线异常，也无关节炎，淋巴结肿大和心肺表现。

疾病检查

实验室检查：

1.血常规及血沉几乎所有病人都有贫血，可为低血色素或正色素性贫血，也可为巨幼红细胞性贫血。约35%的病人血红蛋白低于70g/L，平均为79g/L。1/3 的病人有白细胞增多，多数病人血沉增快。

2.大便检查部分病人隐血试验阳性。由于脂肪泻，大便苏丹Ⅲ染色呈阳性。

3.生化学检查多数病人有低血钙、胆固醇降低、胡萝卜素下降。当有继发性肾上腺皮质功能不全时，24h 尿中17-羟皮质酮、17-酮皮质醇下降，血钾上升，血钠下降。多数病人可有低白蛋白血症。

4.免疫学检查可有IgG、IgM、IgA 下降，E-玫瑰花结形成数降低，淋巴母细胞转化率下降，类风湿因子阴性，LE 细胞阴性，抗核抗体阴性。

其他辅助检查：X 线表现：胃肠道钡餐显示整个小肠黏膜皱襞均呈弥漫性增厚，尤以十二指肠远端和近段空肠为最显著。黏膜皱襞增厚、紊乱，有时呈轻度结节状或有小的充盈缺损。皱襞增厚程度随疾病的严重程度而有所不同。胸部X 线检查可见肺部浸润、胸腔积液和胸膜增厚。骨骼X 线检查有时可见骶髂关节炎、骨质软化和骨质疏松征象。

鉴别诊断

1.盲襻综合征从吸收不良综合征的角度看，本病易与盲襻综合征混淆。但后者常有腹部手术史或其他肠病，无关节症状及发热。若胃肠钡餐检查发现肠瘘、粘连、小肠短路等。则有助于本病的鉴别。

2.原发性吸收不良综合征本病与原发性吸收不良综合征相比，二者虽在顽固性消化道症状、吸收不良所致的营养缺乏、维生素不足等方面相似，但原发性吸收不良综合征无淋巴结肿大、关节炎、发热及心肺改变。小肠黏膜活检标本无惠普尔病PAS 染色阳性的巨噬细胞。胃肠钡餐检查也有明显的区别。

3.淋巴瘤当淋巴瘤表现为发热、淋巴结肿大、腹泻和关节症状时，容易与惠普尔病相混淆。但前者小肠黏膜活检标本无PAS 染色阳性巨噬细胞。胃肠钡餐检查也无惠普尔的X 线表现，故很容易将二者区别开来。

4.系统性硬化症有时以吸收不良、腹泻、腹痛为主要临床表现，酷似惠普尔病，但无色素沉着，对抗生素治疗也无反应，皮肤病理改变为硬皮病的典型特征。小肠黏膜及淋巴结活检标本也无PAS 染色阳性的巨噬细胞。

5.阿狄森病惠普尔病出现继发性肾上腺皮质功能不全时，应注意与原发性阿狄森病相鉴别。二者虽都有色素沉着、低血压、电解质失调，但后者无消化道症状，无前者特征性病理改变和小肠X 线异常，也无关节炎、淋巴结肿大和心肺表现。

治疗方案

1.抗生素惠普尔综合征经适当抗生素治疗，临床症状可很快缓解，发热和关节炎可在数天内得到控制。首选青霉素80 万单位肌内注射，每6 小时1 次；或红霉素1.0g 静脉点滴，1 次/d。也可用四环素2g/d，静脉滴注；链霉素1g，分2 次肌注。其他抗生素如氯霉素、氨苄西林(氨苄青霉素)、多西环素(强力霉素)及磺胺甲恶唑等，均可选用。共用7～14 天。之后改为四环素2.0g/d，分4次口服。上述药物可单独使用，也可联合使用。当合并细菌性心内膜炎时，应给予大剂量有效抗生素静脉滴注，直到感染得到控制为止。

2.糖皮质激素如出现继发性肾上腺功能不全，应给予替代疗法。

3.其他若脱水严重，应给予适当纠正，同时加强营养，纠正低蛋白血症，可输全血或血浆。长期吸收不良的病人，可造成维生素K、维生素B12、维生素D等多种维生素缺乏，同时还可出现低血钙、低血镁及低血钾等，都应给予适当补充。对合并细菌性心内膜炎的病人，在治疗过程中一旦出现心力衰竭，即应静脉注射适量洋地黄(毛地黄)制剂加以控制。关节疼痛可用吲哚美辛等治疗。