|
此次妊娠失败与再次妊娠（备孕）一体化理论的提出 产前产后一体化，孕前孕后一体化，在胎停、反复流产，大月份妊娠失败如早破水，胎死宫内，子痫或前期或FGR，或羊水异常或胎儿先天异常，或子宫内膜异位症和PCOS，试管婴儿助孕后等人类所有生殖活动中，所有生殖和妊娠中都有重要意义，此次妊娠失败与再次妊娠（备孕）一体化理论是若光医学研究中心多年来实践结合医学遗传学和生殖生理和内分泌学和优生优育等相关知识体系，实践证实的严谨经验。主要论点：（全文一万余字，为了方便阅读，特简要论点如下）（1）妊娠失败原因必须清晰，流产物绒毛送检确认胚胎质量是首要证据。（2）此次妊娠失败不但须要清晰病因，更重要是流产过程中保护内膜，不允许损伤内膜，不能导致宫腔粘连或反复进入宫腔镜等操作。并且没有服用药流药物或其他影响卵子质量的药物为妥。（3）流产后内膜修复最好的方法是强化和促进自然排卵节律建立，伴随自然排卵节律的生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化修复内膜最有效。国际研究证实激素人工周期修复内膜基本无效。（4）此次妊娠失败虽然是一个坏消息，但胚胎质量异常时，淘汰应感到高兴而不伤悲。但好的消息是，由于妊娠过程，卵巢内排序的卵子一般是3个左右一组受到此次妊娠盆腔血供增加及全身性抗氧化抗炎还原代谢能力的增加而使后续3个卵子损伤率最低，为有生之年此后所有排卵中相对最好的卵子质量。（5）不建议流产后等待半年以上再备孕，而是流产后次月或来一次月经即可备孕，前提条件是内膜不受损伤。同时中西医结合方法改善卵巢和内分泌功能。利于后续卵子质量较优的条件再备孕成功率和胚胎优良率更高，这在我们的多年大量实践中获得证据。（6）胚胎和胎儿质量，母子健康，生育力保护，生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化是健康生育的基础。（7）反对临床低俗套路的清宫操作，宫腔镜下取胚术不清宫有利于保护内膜，流产后服用生化汤活血化瘀利于排出蜕膜瘀血和促进子宫及内膜复旧，并利于改善盆腔和全身循环。（8）清宫导致宫腔粘连应该用心避免，子宫内膜异位症和腺肌症需要减少宫腔操作，以及改善雌激素效应关联的炎症纤维化损伤机制，孕激素抵抗等关联的蜕膜化缺陷机制等。需要分子病理生理学知识体系。（9）妊娠失败时最大限度保护内膜，减少损伤对后续备孕及相关病理减少意义重大。（10）妊娠失败的病因分析，需要医生具备分子生物学和遗传学，分子病理生理学，生殖内分泌及妇产科病理学等多方面知识体系。再孕条件及生育力评估需要基于生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，夫妻双方配子质量及伴随正常内分泌，内膜与输卵管等全身状态和免疫凝血炎症网络的正常为基础。数年来，我们在临床工作中无数次实践和向病人解释这一理论，有时一天解释二次以上。一直想把此次妊娠失败与再次妊娠（备孕）一体化理论写出来，让大家阅读，以减少门诊解释时间。然而大多数人的形式主义，均难以静心阅读专业文章。今天终于一口气打字出来，建议有诚意者仔细阅读。临床多年以来，我们一直强调孕前孕后一体化，产前产后一体化，分子生物学和医学遗传学是临床最重要学科之一，对于临床医生理解分子病理生理学，分子药理毒理学是必备的知识体系之一。否则很难看懂相关分子通路和机制。如子宫内膜异位症和腺肌症分子病理生理相关的信号通路和网络因子作用，理解子宫内膜异位症病理损伤卵母细胞，配子（精卵）和合子，以及卵巢功能减退相关纤维化进展等机制。更利于理解流产物绒毛CNV异常的相关机制，以及分析流产物绒毛CNV异常发生的原因，是否胎停原因，或再发风险等评估，以对助孕及再孕提供科学合理决策。而不是盲目保胎，或盲目再大量检查其他原因。目前已知胎停流产及妊娠失败或胎死宫内等病因分析中，半数原因为遗传学因素。即胚胎和胎儿质量因素导致妊娠失败。这是重要提示，临床任何一种原因所占比例都不高于遗传学因素。
此页课件，王若光教授在15年前就讲过，至今仍然大量医生无法理解其实质。如果此次妊娠失败（胎停或自然流产或人工流产）再备孕条件是：（一）首先是病因分析并清晰，这是再孕和诊疗的基本前提。妊娠失败时流产物绒毛送检，或胚胎和胎儿标本的遗传学检查分析是必要的，并且检查方法和策略也十分重要，减少漏检和提高确认病因的机率。（二）是保护内膜，临床看到大量因为流产而内膜损伤，宫腔粘连后反复宫腔镜，长期诊疗而内膜修复缓慢的病例。造成了大量医疗资源的浪费。由于流产或过度宫腔操作等原因导致子宫及内膜或宫颈问题已经成为临床重要损害之一。青少年或育龄期人工流产及相关操作的规范和细节也是内膜损伤的重要因素。特别是流产或引产后宫腔残留的清宫，宫腔粘连率极高。对产后或流产后内分泌机制，以及宫腔残留的排出如何更加科学规范减少伤害，值得反思。中医药的产后生化汤很优秀，不建议无知拒绝。应该在临床获得更广泛认知和推广，目前是减少伤害，保护内膜和促进子宫等复旧。（三）是生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化等生育力基础的细节评估，立足专业严谨和细节，解释和评估再孕风险。从而解决患者的精神心理负担。这十分重要，然而临床大量医生由于知识体系缺陷无法做到。这也是大量患者长期反复诊疗，问题久拖不决的原因所在。流产后或产后，内膜修复是自然排卵节律伴随内分泌修复，还是激素人工周期修复等，需要个体化分析，强化和促进自然排卵节律建立伴随内分泌节律化有序化和同步化，其修复内膜的优势明显优于激素人工周期方法。多学科专业知识体系，特别是分子生物学和医学遗传学知识的缺陷，缺乏科研经历而不了解分子病理生理学也是多数医生的真实情况；分子药理毒理学相关知识的缺陷与医学教育和临床实践中的偏斜和体系有关。在中国药师的作用与国际相关形同虚设，在各级医院诊疗中远没有充分发挥相关专业作用。在病因分析中，配子（精、卵）质量，遗传学因素，配子合子损伤因素等需要基于遗传学机制进行判断。
（三）是偶发性，还是有再发可能，或者随机发生。一次三体下次仍然可能再次三体可能。减数分裂过程错误还是有丝分裂错误？发生于卵母细胞的M1期还是M2期，这均需要根据具体检测的结果具体分析。
（四）每一次胎停或流产原因可能不同，遗传学变异或机制也可能不同，需要个体化具体分析确认。（五）子宫内膜异位症损伤卵母细胞，卵巢功能减退或卵巢早衰相关母卵母胞减数分裂异常，炎症纤维化损伤是临床最常见导致流产物绒毛CNV异常的原因。环境因素如环境化学或内分泌干扰物是子宫内膜异位症病因之一，也是性腺炎症纤维化，表观遗传学变的主要因素。子宫内膜异位症的分子病理也是表观遗传学改变。因此表观遗传学相关雌激素效应，孕激素抵抗，炎症纤维机制等是配子损伤的重要因素。（六）夫妻双方染色体异常或致病基因携带导致胚胎发育等情况时，需要具体分析合子异常概率。山东大学生殖团队（陈子江颜军昊高媛等教授团队）对平衡易位携带者获得正常合子机率的研究。文章和具体如下图：文章和比例图。如下高媛教授课件（2021海医学遗传学会沈阳会议）：
如下高媛教授课件（2021海医学遗传学会沈阳会议）： 在遗传学的理论上，夫妻一方染色体平衡易位携带者，合子正常染色体为1/18，但在实际精卵自然的结合中，通过测序明确获得的合子即囊胚有近半机率（45%）为整倍体胚胎。这提示了人类生殖过程中染色体重组中获得正常合子的机率远高于理论值。因此，对于夫妻双方染色体或其他遗传学如基因变异等情况，子代发病风险的评估中国际上有许多评级和经验积累，需要具体变异具体分析评估。临床常见的情况较为复杂，一次流产物CNV三体，下次可能正常或无异常，或另一条三体，或缺失。也就是说，一对夫妻多次的胎停流产（所谓复发性流产）多次经历中，有染色体异常，也同时兼有流产物无异常，或2次以上染色体异常，或一次异常。这提示了其他病理因素以及遗传学因素都参与了不同次数的胎停和流产。其病因分析首先是明确流产物染色体的来源，是否源于父母，这需要夫妻双方染色体或CNV同步检查，这一检查需要根据流产物染色体异常的片段大小，特征等决定夫妻采用针对性清晰的检查策略，以排除夫妻遗传因素所致。但一般根据流产物大小片段，大致已经可以判断是否源于夫妻，或由于胚胎染色体重组错误所致。因此对流产物CNVs+STR检查的结果分析十分重要，需要个体化具体分析，如果有多次流产物检查时，这些结果的联合分析十分重要，几次的流产物检查的异常是否有关联性，片段大小等特征，发生的机制分析等，对判断是否夫妻双方所致提供证据。因此，每次妊娠失败均建议进行遗传学检查，可极大提高对妊娠失败的正确诊断率。对于LOH（杂合性缺失），需要分析配子原因或减数分裂原因，是否会再孕发生等进行判断。流产物是为D或G组三体时需要注意，如21三体需要具体分析其再发风险，如下图课件内容。（双精纯合或杂合）二倍体或三倍体是形成完全性和部分性葡萄胎机制，二倍体（单精纯合，双精杂合，完全性葡胎。父源性基因促进滋养细胞增生、侵袭；母源性基因抑制滋养细胞增生、侵袭）。异二倍体的体细胞和单倍体的生殖细胞属正常的整倍体。三倍体：69XXY,XXX,XYY，其中XXY较多为60%。99%以上的三倍体都不能足月出生或短期死亡。镶嵌体的三倍体可以存在较长。双精（纯、杂，部分性葡胎），双雌，正常受精后有丝分裂染色体分离失调（在正常二倍体合子基础上多见，或三倍、四倍体合子基础上）。三倍体额外多出的父源单倍体时，局部性葡胎，囊状大胎盘。相反，母源性时早期流产伴非常细小且不发育的胎盘。父源性基因表达对胎盘发育十分重要，而母源性基因表达对胚胎发育十分重要。与年龄无关。
一些单基因或单亲二体性疾病如silver-russell综合征，FGFR3所致致死性骨发育不良，发生率一般是IC（偶发性）。再孕不必过于担心。目前随着研究进展一般与胎停流产相关的单基因也被确认，如下课件内容。
需要注意，流产物绒毛检查相关异常可能与胚胎和胎儿存在不一致。
子宫内膜异位症是临床最常见严重导致妊娠失败疾病，损伤卵母细胞，导致妊娠失败率高，流产物检查异常率高。需要提高对其分子病理生理的认知能力。
我们长期的观察和临床实践证实，高龄妇女或卵巢功能减退，或卵巢早衰女性的生殖损害，卵母细胞损伤，卵巢炎症纤维化，或结缔组织病相关卵巢早衰等，其分子病理生理机制和过程与子宫内膜异位症分子病理生理基本一致。甚至表现为浓缩的快速发展的子宫内膜异位症特征。损伤配子，内膜容受性病理及蜕膜化缺陷病理及炎性纤维化进展，生殖全链条受损。
子宫内膜异位症相关炎症纤维化进展是其分子病理生理重要机制。参阅王若光教授讲课件内容如下：子宫内膜异位症相关分子病理生理以炎症纤维化损伤为妥，表观遗传学异常是雌激素相关病理的主因。所谓生殖免疫中的多数问题与子宫内膜异位症相关，然而仅从生殖免疫角度来理解子宫内膜异位症又远远不够。更不能将子宫内膜异位症相关细胞因子和炎症因子及免疫病理简单归因于免疫紊乱。而细胞免疫和体液免疫及T细胞衰老机制与子宫内膜异位症等疾病关系需要更深入认知。子宫内膜异位症表现为雌激素效应，孕激素抵抗，炎症纤维化，配子与卵母细胞损伤，盆腔免疫炎症纤维粘连和肿瘤抗原表达，Ras基因激活，炎症因子和炎性介质前列腺素大量合成转化，输卵管上皮损伤等生殖全链条损伤进行性进展。黄体功能不足，卵巢功能减退，以及卵巢早衰。与全身系统性或免疫靶向损伤性自身免疫疾病或结缔组织病关联等，以及妇科，产科，生殖与女性终生问题和生殖和全身衰老问题密切关联。同时与维生素D3缺乏，细胞免疫缺陷，T细胞衰老机制和体液免疫相对亢进等关系复杂。因此，理解和及早正确诊断子宫内膜异位症，需要分子病理生理学和医学遗传学，表观遗传学等多科学前沿知识体系才行。否则无法理解和严重延迟诊断内异症就是必然。
看到临床大量子宫内膜异位症和腺肌症病例长期诊疗血泪史，几乎所有临床医生对子宫内膜异位症和腺肌症所知甚少，囿于狭隘浮浅临床认知。对相关分子病理生理及基础研究进展一无所知。因此导致子宫内膜异位症和腺肌症的诊疗长期处于低专业俗套路，甚至一直无法诊断。只能到严重阶段时才免强诊断。更为严重的是诊断子宫内膜异位症和腺肌症后，仍然不当治疗，不当的雌激素刺激，不当的糖皮质激素使用，不当的所谓免疫紊乱诊断而无指导免疫套路治疗。或反复宫腔操作，或无法令患者获益的手术方法，或反复试管婴儿反复种植失败反复人工周期不断加剧进展。使部分子宫内膜异位症和腺肌症患者进展为卵巢功能严重减退或卵巢早衰或DOR状态。部分人可能永久丧失生育力。对子宫内膜异位症和腺肌症的普遍认知低下的原因，在于临床医生没有基础研究的经历、能力和阅读国际文献与实践结合层次偏低，基础研究和国际相关研究进展与临床实践脱节过远，临床诊疗的专业层次严重不足等。对分子病理生理学一直无知，不能理解子宫内膜异位症和腺肌症相关的分子机制和信号通路。对遗传学和表观遗传学相关病理无知或无法理解有关。
环境因素及化学，物理，以及药理毒理等因素，也是影响生育力的常见原因。环境内分泌干扰物目前在国际研究中倍受重视，这些因素与子宫内膜异位症发病发展，配子损伤，生育力损伤等密切相关。
（十）生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化为基础的生育力评估强化和促进自然排卵节律建立是生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化的基础。生殖及其内分泌的节律是以排卵建立为核心。只有正常的排卵，伴随正常的内分泌，子宫及内膜和输卵管在正常内分泌影响下做好准备这是成功孕育的生理基础。相互协调，精准同步，轴、腺、靶协调维持周而复始的节律化有序化和同步化。轴即性轴（HPO），腺即性腺，卵巢及其卵泡有序发育与黄体；靶是生殖器官特别是内膜和子宫宫颈阴道及全身所有组织细胞及代谢等功能协调。基于生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化的靶腺靶评估，利于准确判断生育力及其基础条件，发现问题时而针对性处理。中西医结合方法具有强大优势。人类生殖受孕条件是几十年来，广为认知和传递的概念：（1）夫妻双方提供正常配子（精卵），并伴随配子产生正常内分泌（不仅仅是生殖内分泌）；（2）在正常内分泌影响下，子宫内膜同步发育并为受精卵着床做好准备；内异症、宫腔粘连、内膜炎等严重影响子宫内膜容受性，导致蜕膜化缺陷而种植失败或母胎循环构建失败或妊娠病理如子痫或FGR等。（3）在正常内分泌控制子精卵在输卵管壶腹部与狭部交汇处相遇并结合成为受精卵，内盆腔输卵管液体流及输卵管上皮纤毛等在正常内分泌影响下适时到达宫腔。这样才能具备良好的受孕条件而促使受精卵种植并循环构建而妊娠维持。妊娠过程全周期的子宫张力和血供，母胎循环及胎盘功能，母体内分泌和营养代谢等是胎儿健康发育的基础。（一）内分泌支持和内膜基础，性腺类固醇激素合成转化，胎盘雌孕激素合成转化机制生殖及其内分泌是重要生育基础。影响生殖器官为核心的全身组织与代谢。卵巢性腺产生孕雄雌类固醇的机制基于周期性自然排卵节律而伴随产生内分泌激素。妊娠黄体支持是妊娠维持的重要基础。一般在孕８周前卵巢黄体起重要作用。越早卵巢黄体越重要。卵巢孕雄雌激素水平影响内膜增生和分泌，以及种植后蜕膜化进程，母胎循环构建和血管形态。孕７～８周胎盘滋养细胞产生雌孕激素逐渐上升。因此临床使用雌孕激素维持黄体时，需要注意卵巢黄体与胎盘内分泌的接序规律，以减少外源性激素用药影响胚胎和胎儿性发育等多方面影响。准确清晰的雌孕激素制剂及不同给药或口服或外用，而产生的体内血药和药理效应需要精准计算和清晰。相关知识可能参阅前期相关文章。我们看到大量临床早孕期低专业不规范使用雌孕激素的例证，有些在移植前或围移植期，或孕后无知过量使用雌孕激素，不了解药物口服和外用的差异和血药浓度的量效关系，增加用药风险。盲目用药保胎并不能让人获益，反而增加母胎风险。
胎盘滋养细胞合成转化孕激素的机制如下图：相关酶的先天缺陷可以导致孕激素合成障碍及相关遗传病发生。
胎盘滋养细胞合成转化雌激素的机制如下图：相关酶的先天缺陷可以导致雌激素合成障碍及相关遗传病发生。
（二）蜕膜化缺陷，这一机制是反复种植失败，胎停，复发性流产及妊娠病理如子痫或FGR（胎儿生长受限）的重要病因。相关分子网络和机制十分复杂，建议参阅王若光教授的相关讲课（本公众号有文章或课件课程）。
（三）避免内膜损伤，是此次妊娠终止和准备再次妊娠的必备基础流产或引产后子宫内膜保护应是首要的，然而临床因流产或清宫是导致宫腔粘连的主因。宫腔粘连的发生与生殖内分泌基础相关，同时与黄体功能不足，子宫内膜异位症等内膜修复能力偏低有关。同时低纤维蛋白原，凝血因子缺陷等也会导致修复机制不足。内膜损伤宫腔粘连的原因与流产和清宫相关，但最重要与内膜的生长修复机制相关，而修复机制又与卵巢功能，生长因子，炎症凝血网络，免疫机制等相关。内膜的修复机制最重要机制是生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，正常自然排卵节律伴随正常雌孕激素内分泌的正常是内膜修复重建的最有效基础。任何影响生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化自然排卵节律伴随内分泌功能的因素均可能影响内膜修复。损伤内膜导致宫腔粘连与一个医院的修养修行与习惯有关，诚意认真和细节缺失相关，同时易损伤内膜导致宫腔粘连的医院，往往对遗传学和分子生物学，分子病理生理学也一无所知。形式主义套路化浮浅盛行与缺乏科研素养和基础研究、国际文献阅读的经历相关。由于胎停和复发性流产率有所上升，因此临床盲目保胎十分多见。早孕上HCG上升不呈梯度时，首先要确认是否检查试剂或实验原因，检测质控规范十分重要。不同试剂不同医院和检查平台会出现较大偏差。一般早孕激素和相关检查需要在同一方法，同一批试剂，同一平台，固定同一批检测人员，并需要每天进行质控检测。以保证检查结果的客观和准确性。避免临床医生讲出神奇故事。当检查准确而HCG上升梯度不好时，不建议盲目保胎为妥。需要多角度细节分析，激素和影像学等指标判断胚胎发育有序性和规律性是否符合受精时间。胎龄和孕龄的专业准确计算，以及胎龄校准孕龄也是临床基本功之一。排卵期，早孕初次检查激素，超声妊娠囊大小和位势形态血供，以及胚芽长度和初次心管搏动等均是胎龄确认和胚胎发育有序性的重要指标。我国出生缺陷率5.6%左右，一直在国际上处于高水平位。因此保胎需要专业和严谨。去年与台湾邱伟修博士有过一次有趣而又令人印象深刻的微信讨论，如下：【今天看文献，看到几个有趣的数字如下：国外自然流产率：11%～12.5%，中国的自然流产率：9.8%，国外出生异常的发生率：2～3%，中国出生异常的发生率：5.6%。结论：自然流产，中国与国外大约差2%，出生异常的发生率也是差2～3%，应该要对于「保胎」重新反思，「保活」之后，反而造成家庭的问题更大、负担更重。】上述推论值得进一步讨论，但我们看到大量医疗人员对分子生物学和遗传学知识无知，三甲医院至今天为止，我们仍然看到说：【第一胎停流产不必送“胚胎检查”，可能是偶发性优胜劣汰，检查也没有意义。】，而实际上，第一次妊娠失败，遗传学因素最重要，占比最高，绝多数与胚胎或胎儿质量问题相关。然而临床丢失先证者（流产物，或流产引产胎儿标本）十分普遍，流产引产了之，对病因分析，对异常胚胎和胎儿的表型没有观察，不具备表型记录的专业知识，医疗记录信息严重不专业。导致再次备孕时仍然茫然。由于无知造成的逆淘汰现象，已经是医疗领域的严重问题之一。套路化代替细节和专业，缺乏个体化诊疗，分子医学知识缺失，错误观点或观念盛行。甚至专家共识和指南类文件的专业性和先进性不足等。四、诊断清晰，遗传学因素与子宫内膜异位症、黄体功能不足的重要性，所有妊娠失败均应清晰诊断和分析原因，生化妊娠或反复不着床的首要常见因素是内膜容受性相关的蜕膜化缺陷，相关机制可以参阅前期文章和讲课。任一次胎停或流产，均应最大限度取到胚胎或绒毛送检CNVs+STR，以明确胚胎是否存在染色体异常，这是胚胎和胎儿发育的根本基础。每次的流产物检查结果需要联合分析，或检测无阳性报告时，或多次中有CNV异常，也有CNV无异常提示时，需要注意子宫内膜异位症和腺肌症等导致卵母细胞损伤机制。黄体功能不足也是内膜分泌和蜕膜化缺陷的常见原因之一。黄体功能不足也是子宫内膜异位症的内分泌基础特征。其他影响妊娠的因素如APS，ANA谱异常，易栓症因素，代谢因素等分析并不困难。血型相关同种免疫如不规则抗体等也需要注意导致复发性流产和胎儿免疫性水肿，FGR，溶血等病因。甲状腺抗体及功能与子宫内膜异位症和代谢功能密切相关，进而影响蜕膜化，甲状腺乳腺性腺三腺损伤等也是子宫内膜异位症特征之一。基于多学科知识，特别是分子生物学和遗传学知识对于胎停病因的分析是必备知识基础。分子病理生理学利于分析子宫内膜异位症，免疫，血栓等病因。使用药流药物，或杀胚药物时，建议避孕3个月才能备孕。我们不支持先用药流药物，未流净或未下来时再行清宫，这种宫腔粘连率较高。保护好内膜避免损伤是所有清宫和宫腔操作的耳边警示。胎停流产的清宫没有那么重要，过度清宫导致大量宫腔粘连。大月份流产或早产后，或产后清宫更要慎重，避免内膜损伤是首要注意。清宫人群也要进行区分，子宫内膜异位症易宫腔粘连，内膜炎症纤维化，因此内异症应最大限度减少宫腔操作和雌激素制剂的不合理使用。我们建议的胎停或流产操作是：宫腔镜下取胚术，不清宫或根据内膜情况适度清宫，保护内膜，并检查宫腔及内膜情况。同时取绒毛或胚胎组织送检CNVs+STR检测。这样的操作避免了服用药流药物，对未来三次新性周期的卵子没有药物损伤，利于优卵和优胚率。流产后服用3周生化汤。这样不损伤内膜对再孕十分重要。同时减少了不必要的宫腔粘连相关的大量而漫长的诊疗过程。配子精子和卵子发育一般是89天即3个月左右，精子生成绵延不断，5天左右排精质量相对较好。久不排泄时死精和畸形率较高。睾丸温度，久坐少运动，饮食和生活习惯，锌和VE等缺乏等均会影响精子质量。卵子排卵及产生内分泌是节律化有序化和同步化的基础。卵子形成和发育一般是三个一组，未孕或无其他影响时，规律自然排卵节律是生殖正常的重要基础。两次排卵间隔21~35天平均28~30天左右。卵泡由始基卵泡逐渐发育至窦前卵泡，窦卵泡，再进入优选和募集序列，进入排卵序列的卵泡一般15天发育到排卵，优势化卵泡12MM左右，伴随卵泡发育产生雌激素水平，卵泡发育受性轴激素FSH影响，排卵及黄体主要受LH影响；泌乳素具有维持黄体作用。雄激素参与雌激素转化及生长因子和血管弹性及供应和影响代谢。精卵结合形成受精卵即合子５～７天进入宫腔种植，在内分泌影响下内膜同步发育分泌期为种植做好准备。卵母细胞发育经过有丝分裂和减数分裂GV期，M１期和M２期。（1）在取卵手术过后，卵子取出的后第一步就是要剥离卵子的外部颗粒膜细胞，留下卵母细胞后，才能判断出卵子的成熟度。（2）卵子成熟度是指在排卵前数小时，充分发育的成熟卵泡中的卵母细胞发生减数分裂的过程，也是卵子发生的最后阶段。（3）根据卵母细胞的成熟度，是否开始减数分裂并排出第一极体，分为GV，MI，M2三种：①GV期的卵母细胞尚未恢复第一次减数分裂，将颗粒膜细胞去掉后可以看到明显的核。自然排卵状态下月经第八天卵子即开始成长到GV期。GV期的卵子无法受精，在正常试管助孕中也不能使用。②MI期是进入第一次减数分裂中期且第一极体尚未排出的卵母细胞，颗粒细胞也扩散的不好，此阶段的卵子无法受精。③MII期卵母细胞是处于第二次减数分裂中期的卵母细胞，已经排出第一极体。MII卵子可以和精子结合，排出第二极体，成为受精卵。达到MII级别的卵称为成熟卵，具备受精能力。MII级卵子越多，获得良好胚胎机率更多。八、胎停流产后备孕时间并非一定须要3~6个月后才能再备孕一般医生会交待早孕流产妇女，早孕流产后需要避孕3~6个月再备孕。或由于多次流产或反复病因未明妇女不敢再次备孕。上述建议及产生这些问题的原因，提示对生育机制，配子发生，胚胎发育与失败等相关病因不清晰有关。早孕流产后需要避孕3~6个月再备孕只能是俗套说法而并无科学性，陈旧观念。保护内膜是首要的，不能因流产而损伤内膜，以及流产本身加重子宫内膜异位症或腺肌症等需要严谨最大限度避免。（1）妊娠失败原因必须清晰，流产物绒毛送检确认胚胎质量是首要证据。（2）此次妊娠失败不但须要清晰病因，更重要是流产过程中保护内膜，不允许损伤内膜，不能导致宫腔粘连或反复进入宫腔镜等操作。并且没有服用药流药物或其他影响卵子质量的药物为妥。（3）流产后内膜修复最好的方法是强化和促进自然排卵节律建立，伴随自然排卵节律的生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化修复内膜最有效。国际研究证实激素人工周期修复内膜基本无效。（4）此次妊娠失败虽然是一个坏消息，但胚胎质量异常时，淘汰应感到高兴而不伤悲。但好的消息是，由于妊娠过程，卵巢内排序的卵子一般是3个左右一组受到此次妊娠盆腔血供增加及全身性抗氧化抗炎还原代谢能力的增加而使后续3个卵子损伤率最低，为有生之年此后所有排卵中相对最好的卵子质量。（5）不建议流产后等待半年以上再备孕，而是流产后次月或来一次月经即可备孕，前提条件是内膜不受损伤。同时中西医结合方法改善卵巢和内分泌功能。利于后续卵子质量较优的条件再备孕成功率和胚胎优良率更高，这在我们的多年大量实践中获得证据。（6）胚胎和胎儿质量，母子健康，生育力保护，生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化是健康生育的基础。（7）反对临床低俗套路的清宫操作，宫腔镜下取胚术不清宫有利于保护内膜，流产后服用生化汤活血化瘀利于排出蜕膜瘀血和促进子宫及内膜复旧，并利于改善盆腔和全身循环。（8）清宫导致宫腔粘连应该用心避免，子宫内膜异位症和腺肌症需要减少宫腔操作，以及改善雌激素效应关联的炎症纤维化损伤机制，孕激素抵抗等关联的蜕膜化缺陷机制等。需要分子病理生理学知识体系。（9）妊娠失败时最大限度保护内膜，减少损伤对后续备孕及相关病理减少意义重大。（10）妊娠失败的病因分析，需要医生具备分子生物学和遗传学，分子病理生理学，生殖内分泌及妇产科病理学等多方面知识体系。再孕条件及生育力评估需要基于生殖及其内分泌的节律化有序化和同步化，夫妻双方配子质量及伴随正常内分泌，内膜与输卵管等全身状态和免疫凝血炎症网络的正常为基础。九、注意，妊娠12周以上的妊娠失败，妊娠中期流产，大月分流产或早产。妊娠中期胎死宫内，羊水异常或胎儿先天异常等各种终止妊娠时，明确病因最重要，同时注意避免因清宫而损伤内膜。宫颈机能不全是很少的一部分先天胶原缺陷者，大部分宫颈机能不全是由于孕期宫缩所致，宫缩主要是子宫内膜异位症或腺肌症等因素所致。有关子宫内膜异位症和腺肌症相关论点，建议参部本众号有大量文章及翻译的国际前沿进展。妊娠12周以上流产，或早产等，产后需要休息3~6个月，需要促进产后子宫复旧，并评估生育力基础情况，基于清晰的病因分析进行专业的中西医结合方法治疗病因。匆忙一遍打字出来，虽然是我们经常讲述的内容。但谬误不足难免，请大家交流指正。
|
