药物成盐和结晶工艺（张霁）

无药不成盐，成盐往往是end game of API

为什么成盐及成盐的好处

1. 手性拆分

2. 通过成盐油状液体可变为固体

3. 含氨基酸等两性分子（离子对）

4. 中间体的分离纯化

1. 改善溶解度

2. 改善稳定性

3. 改善分离和纯化

4. 提高生物利用度

5. 知识产权的保护

API熔点≥ 120 ℃（常规标准，方便后续制剂工艺处理）

API成盐过程中常见的负离子（对应酸）

HCl from TMSCl/MeOH（定量生成HCl）

甲磺酸——涉及到基因毒性杂质问题

成盐和最终晶型的选择

第一阶段：结晶筛选评估

以组合的方式是药物在不同的结晶条件（溶剂组成、过饱和度和结晶方式等）下产生尽可能多的固体形式。

第二阶段：毒性试验

药物稳定性；生物利用度；工艺可开发性：重现性、稳定性、晶型颗粒度、杂质分布。

第三阶段：最终结晶选择

通常选择热力学最稳定的晶型；

如果最稳定的晶型生物利用度不够，或者工艺上不太好开发，可以选择一个亚稳态的晶型；

制剂的生产控制、稳定性、质量。

结晶特点

选择性高：只有同类分子或离子才能排列成晶体

纯度高：通过结晶，溶液中大部分的杂质会留在母液中，再通过过滤、洗涤，可以得到高纯度的晶体

设备简单，操作方便

影响因素众多

医药品种的85%，抗生素品种95%是结晶产品。

结晶：生产的最后一步关键操作时成盐和结晶操作

成盐结晶过程基本程序

1. 试剂溶解
2. 冷却
3. 反溶剂的加入
4. 蒸馏浓缩
5. pH的改变
6. 成盐及分离
7. API精制—晶体（晶种）

冷却结晶法：晶种的加入（0.5%~5%）

加入反溶剂结晶法：晶种的加入

根据溶解度选择好的溶剂，可以降低杂质提高纯度，提高产品的一次性收率；

良好的驱动力可以控制晶体在溶剂中析出的速度和形态，有助于形成良好的晶型；

适当的搅拌能使晶体生长良好，在大生产过程中不断摸索总结；

洗涤和打浆可以将产品表面的杂质去除，也可以带走部分结晶溶剂。

蒸发/蒸馏结晶：除去一定量溶剂

冷却结晶

沉淀结晶（快速结晶）

结晶溶剂的选择：低毒性；安全、环保；经济、易得；沸点不宜太高或太低，易挥发除去溶残；不与结晶体发生反应

避免溶剂：乙醚，异丙醚，己烷，苯，氯仿，二氯乙烷，1,4-二氧六环等

分批结晶（成本高，操作稳定性差）；连续结晶

过饱和溶液的形成：冷却、蒸发、盐析、化学反应

晶核的生长：与过饱和度及温度有关；成核过快，细小的晶体，影响产品质量

晶体的生长：过饱和度、温度、搅拌、加入晶种

影响因素

搅拌：加速晶核生长

温度：促进表面化学反应速度提高，增加结晶速度

杂质：

提高晶体质量的方法：大小（温度、晶核质量、搅拌等）、形状（过饱和度、溶剂体系杂质）、收率（溶剂的选择用量、水分的控制）、纯度（母液中的杂质、结晶速度、晶体粒度及粒度分布）

晶型形成的影响因素

化学成分；分子构象、构型；分子内和分子间的作用力；结晶溶剂（最重要的影响因素）；晶种；温度；降温速度（最好梯度降温）；搅拌；养晶时间；压力（析晶、压片时的压力）；干燥（溶残）；研磨

 晶型：同质多晶型、同质异像体、多晶型体、多晶型、多晶体或多晶型物

晶癖：晶型的外观性状（宏观差异）

假晶型

从溶剂中析晶，晶型转变，或无定型变为晶型；

溶剂化作用产生的这种新的 晶型称为假晶型或溶剂化物；

甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、甲苯等溶剂都可能导致溶剂化物；

水中结晶，可能生成水合物；

不同的溶剂可能得到不同的晶型、假晶型

多晶型

分子结构变化；分子周期排列规律变化；药物分子与金属离子形成的配合物；药物分子成盐；药物分子和溶剂分子作用

API晶型研究手段

API晶型状态：水合物、溶剂化合物、不同的盐

晶型的测定：粉末X-射线衍射；红外；热示差扫描；热重分析；固态核磁；拉曼；熔点

2022年5月19日整理