科普：炎症性衰老——“炎性衰老”的概念

随着年龄的增长，机体中出现一种促炎症反应状态进行性升高状态，这个现象命被命名为炎症性衰老。炎症性衰老（Inflammageing）与许多老年性疾病密切相关，包括心脑血管病、糖尿病、老年痴呆和癌症等。同时，它也是我们的面部骨骼以及皮肤出现老化现象的重要原因之一。

早在2000年，意大利博洛尼亚大学教授克劳迪奥.佛朗西斯在Nature 杂志上就发表了对于“炎症导致衰老加快”的研究报告，提出“炎性衰老”的概念。

炎症性衰老（Inflammageing），是一种无菌、低级别慢性炎症，随着年龄的增长而逐渐增强。不仅仅是年老的标志，还可导致健康衰退、身体虚弱、和老化相关疾病。

慢性炎症中的细胞因子

在大多数人群中，慢性无菌性炎症（炎症性衰老）随着实际年龄的增加而增加。整体炎症状态，不仅与个体炎症标记物增加相关，还与各种炎症介质之间复杂的相互作用相关。

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促炎标志物升高

随着年龄的增长，血液里的炎症因子增加，包括IL-6、IL-8、IL-15、可溶性糖蛋白130（SGP130，参与IL-6信号传导）、sCD30 和MCP-1等。

在用于评估炎症的常见临床血清生物标志物中，CRP和IL-6是迄今为止促炎因子中研究最集中的。它们（特别是IL-6）与衰老、不良的身体表现和死亡率密切相关，且IL-6可以诱导急性期蛋白（如CRP）的产生。

IL-6是一种影响老年人大脑、骨骼和骨骼肌的“老年因子”。IL-6可通过血脑屏障（BBB），也可由神经细胞释放改变神经微环境，对神经发生和神经元产生不利影响。在骨组织中，IL-6可以影响成骨细胞和破骨细胞之间的平衡，与骨质疏松症和溶骨性疾病有关。在骨骼肌中，IL-6水平的解除可以发挥分解代谢作用，改变局部氧化还原平衡。IL-6也可通过SASP诱导进一步的炎症信号；因此，局部高水平的促炎细胞因子具有自我增强的能力。纤溶酶原激活抑制剂-1（PAI-1，也称为SERPIN1）与IL-6和CRP属于同一促炎因子簇，PAI-1的水平与其他衰老特征相关，包括步行速度下降和握力降低，是身体虚弱的标志。

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抗炎细胞因子

抗炎因子，就其本质而言，有望减少炎症性衰老。IL-37（一种强的抗炎细胞因子）确实如此，可抑制炎症。表达人类IL-37的转基因小鼠，衰老相关促炎细胞因子很少增加，并随着年龄的增长维持B细胞祖细胞功能，恢复T细胞功能，改善血管、代谢和运动功能。

同样，IL-10（抗炎细胞因子）的水平与年龄增长呈负相关，IL-10与高密度脂蛋白胆固醇一起被纳入抗炎集群，并与急性冠状动脉综合征患者的良好预后相关。

随着年龄增加，许多抗炎因子变得与生理功能不良相关。例如sTNFR（可溶性TNF受体）通过阻止TNF-α与膜TNFR的相互作用，作为TNF-α促炎信号传导的抑制剂。因此，它们将被预期是抗炎因子，它们与年龄的增长有很强的正相关，并与身体状况不良相关。

IL-1RA（白细胞介素-1受体拮抗剂），可阻断IL-1信号传导，起抗炎作用。然而，IL-1RA水平与年龄呈正相关，并与IL-6和CRP属同一聚类，是独立于炎症暴露或基因型的老年人死亡率的一个重要预测因子。

另外两种可溶性白细胞介素受体，IL-2sR（IL-2可溶性受体）和IL-6sR（IL-6可溶性受体），与TNF-α和sTNFRs属于同一聚类，并与较差的身体机能相关。

多种抗炎因子与衰老之间的联系，并不一定意味着这些分子是有害的，并导致炎症。相反，它们的升高可能反映了对促炎刺激的适应性生理反应，试图抑制炎症。如果高水平的抗炎因子与不良结果相关，则可能是适应性反应未能将炎症降低到一个破坏性阈值以下。

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促炎/抗炎双重细胞因子

IL-18、TNF-α等可以表现出抗炎和促炎双重作用，其中IL-18随着年龄增加而增加，是5年和10年死亡的独立危险预测因子。

炎症性衰老，是由于组织免疫细胞衰老（immunosenescence）增加，以及微环境和免疫细胞的衰老相关变化，这共同导致了高水平的无菌性炎症，以及许多分泌性炎症因子，这些是炎症性衰老标志。

随着人体的衰老，停止生长的细胞就会在体内积累，若得不到及时的清除可能会引发心血管、退行性疾病、纤维化等疾病。而NK作为先天性免疫细胞，能够直接有效清除病变、衰老细胞，此外还可以活化吞噬细胞，增强清理能力。炎性衰老是人体衰老的“必然”过程，是不可逆的，但我们可以通过人工干预在一定程度上预防和“纠正”这种衰老的出现。

《自然》杂志曾经刊登了一篇美国梅奥诊所分子生物学家Baker的最新成果：以NK细胞为主的免疫细胞清除衰老细胞可使动物寿命延长20%-30%。研究发现：NK细胞可以清除体内衰老细胞，延迟肿瘤形成、保持组织和器官正常功能，且无明显副作用。

中国科学院微生物所的方敏研究员实验室曾报道NK细胞有助于129品系小鼠的甲型流感病毒（IAV）感染的清除。同时，已有NK细胞被应用于新冠肺炎病毒的治疗。FDA曾在2020年批准同种异体现货型NK细胞疗法CYNK-001治疗COVID-19。

研究显示NK细胞的数量随着年龄增长而增加，但其分泌的细胞因子和具有的细胞毒性则降低。Cells上曾发表的名为“ Aging of the Immune System: Focus on Natural Killer Cells Phenotype and Functions ”的综述，揭示了衰老负担和NK细胞功能障碍之间的相互作用。

另外，还有研究显示，与健康人相比，癌症患者体内的NK细胞活性通常有明显的降低，因此， 有效增加NK细胞数量，提高细胞活性被认为是可以直接提升癌症患者免疫力的重要因素。