水肿作为一种临床表现，是肾脏疾病最常见的症状之一。临床上肾脏疾病相关水肿一般首先发生于眼睑及面部等组织疏松的部位，而后继续发展累及下肢甚或波及全身，严重的水钠潴留可引起心力衰竭、急性肺水肿等急性危重并发症。其发生机制包括血浆胶体渗透压降低致肾素-血管紧张素系统激活、尿中蛋白酶激活集合管系统的钠离子通道等。目前治疗除控制肾脏原发病和限制盐分摄入外，一般通过单用利尿剂或联合白蛋白改善水肿。长期应用利尿剂，除需注意电解质紊乱和可能出现的血容量不足外，还需警惕使用利尿剂所带来的血栓栓塞事件发生风险的增加及利尿剂抵抗的发生。中医因重视对水液代谢的自我调节，在缓解症状、减少病情反复、减轻西药副作用等方面具有优势。肾系水肿属中医“水气病”“水肿”等范畴。本研究拟筛选中医经典古籍《备急千金要方》和《千金翼方》（以下简称《千金方》）中治疗肾系水肿的相关方剂，运用数据挖掘技术探讨其组方用药规律，以期为中医治疗肾系水肿提供思路及理论依据。1 资料与方法1.1 资料来源采用第5版《中华医典》电子图书系统，以“风水”“石水”“皮水”“水肿”“浮肿”“肾水”“溢饮”“支饮”“悬饮”“水气”等为关键词检索该系统中收录的《千金方》全文文卷，将检索所得以治疗肾系水肿的原文作为数据来源；同时本文选用了《备急千金要方》、《备急千金药方校释》、《千金翼方校释》、《千金方衍义》进行数据的校对。1.2 纳入标准(1)满足所有与“风水”“石水”“皮水”“水肿”“浮肿”“肾水”“溢饮”“支饮”等检索词相关的医案中的处方；(2)医案记载完整的内服中药处方。1.3 排除标准(1)满足检索关键词的其他脏腑疾病或局部病变所致的水肿；(2)重复记载条文；(3)药物组成信息不完整条文；(4)其他治法如针刺法、外用法等条文；(5)单味药物条文。1.4 数据规范与数据录入1.4.1 数据规范参照2020版《中华人民共和国药典》一部[10]及2015年版《中药大辞典》[11]进行药物名称的统一与规范，如枸杞根统一为地骨皮、瓜蒌根统一为天花粉、芍药统一为白芍、桑根白皮统一为桑白皮等。1.4.2数据录入由2名研究人员采用Excel模板构建数据库后，进行条文相关度[12,13]判断、筛选、整理后最终录入数据，建立方药数据库，并由第3名研究人员对已录入数据进行核对，保证数据准确性。1.5 数据分析采用古今医案云平台软件，将Excel模板数据库导入该软件，并由2名研究人员交叉核对，核对无误后进行标准化处理并导入数据分析池。运用古今医案云平台软件的“数据挖掘分析”功能进行用药频次统计、药物属性、药物配伍、组方规律、关联规则、药物聚类分析及复杂网络呈现。本研究根据纳入数据情况同时在满足提升度>1，即强关联的标准下，设定置信度为70%，支持度为10%。2 结果经关键词检索后，初步得到条文330条，其中《备急千金要方》172条，《千金翼方》158条。根据纳排标准及条文相关度判断、整理后，最终纳入分析的条文67条，包含方剂67首（《备急千金要方》44首，《千金翼方》23首）、中药144味。2.1 用药频次统计对纳入的《千金方》治疗肾系水肿的67首方剂所涉及的144味中药进行频数统计，得到使用频次前5位的药物依次为白术、茯苓、桂枝、甘草、防己。使用频次≥10的中药有18种。见表1。
将纳入的144味中药进行四气分析，其中以温、寒、平性使用频率较高。见图1。
2.2.2 药物五味统计药物五味以甘、辛、苦味出现频次较多，酸、咸味则使用相对较少。见图2。
2.2.3 药物归经统计
2.2.4 药物功效统计将所纳入的中药，进行药物功效分析，其中具有利水消肿、健脾、利水渗湿、祛风止痛、燥湿利水等功效的药物应用较多。见表2。
2.3 药物关联规则将67首方剂在古今医案云平台进行关联规则分析，将置信度设置为70%，支持度设置为10%，按置信度由高到低进行排序，两味药模式的关联规则中以防己→白术置信度最高。见表3。将144味药物中出现频次>20次的药物进行聚类分析，得出4个聚类处方，C1：甘草、生姜、半夏；C2：甘遂、葶苈子、花椒、桂枝、干姜、人参；C3：茯苓、泽泻、白术、防己；C4：黑豆、桑白皮、防风、猪苓、苦杏仁、麻黄、黄芪。见图4。2.5 复杂网络根据节点度和边权重筛选核心药物，形成核心药物网络（图5）。节点度越高，边权重越大提示药物在网络中越重要。通过对边权重进行设置得到核心药物网络（图6）3 讨论肾系水肿主要是指由于各种原发性或继发性肾脏疾病而导致的头面部、四肢甚至全身水肿的症状，属于中医“水胀”“水气病”“水肿”等范畴，其病机离不开肺、脾、肾三脏，其中以肾脏为主。这一观点从《素问·水热穴论》中提到的“肾者，胃之关也，关门不利，故聚水而从其类也”及“其本在肾，其末在肺，皆积水也”的理论中得出，即肾脏功能失常是发生水肿的主要原因。从用药特点来看，应用最多的白术在水肿病的治疗中主要取白术实脾利水的作用。脾为中土，若脾胃固护得当，一方面能增强机体抵御外邪的能力，即所谓“正气存内，邪不可干”；另一方面脾气得补、运化如常，则避免了水肿反复发作的情况。使用频次第2位的茯苓现代药理研究发现，茯苓主要依靠其主要成分茯苓素发挥利尿作用，其机制可能与抗醛固酮作用有关。药物四气以温、寒性药物居多。温性药的应用有两方面的含义，一方面振奋阳气，给予水饮以推动；另一方面水饮为阴邪，得温可化；同时也与《金匮要略》所记载的“病痰饮者，当以温药和之”的治饮之法一脉相承。寒药的应用也可从2个角度进行探讨，其一肾脏疾病多迁延呈慢性病程，日久入里化热，苦寒之品有助于抑制内热；其二现代医学认为肾脏疾病的发生与炎症反应息息相关，而苦寒之品在抑制内热的同时可抑制“炎症风暴”的形成。
从聚类分析来看，共得到4类组方，其角度各不相同。聚类1中甘草、生姜、半夏的配伍与泻心汤异曲同工。生姜和胃健脾、降逆消水，半夏和胃燥湿、散结消痞，甘草补脾和中、调和诸药，中焦脾胃降逆有序，枢机得利，水气可消。聚类2中甘遂多用于治疗水肿胀满、痰饮积聚等病症，葶苈子上走肺而下达膀胱，即《本草思辨录》所言“甘遂所治在中与下，能利水谷之道。葶苈所治在上与表，但利水道”。花椒、干姜温中散寒，桂枝温通阳气，此类方兼顾了上中下三焦，同时阳气温通增加了化饮之效。聚类3中茯苓、泽泻、白术的配伍与《伤寒论》五苓散异曲同工，三药合用健脾化湿、利水化气；防己与茯苓配伍相须为用、泄中有补，与白术配伍补泄同用，标本兼顾。聚类4中麻黄、苦杏仁、防风、桑白皮宣肺提盖，独开鬼门，又入黄芪助力，猪苓利水府。从肺论治水肿，宣降肺气以通调水道，上焦气机宣畅而下焦得开，水液正常代谢，肿自消也。
《千金方》上承《黄帝内经》及《伤寒杂病论》，作为唐以前诊治经验的集大成者，孙思邈在总结前人理论的基础上加以发挥。纵观全书，虽未提分消二字，但从数据挖掘结果及书中条文中的呈现可知其灵活地运用分消法使三焦疏利、气机畅达而水肿消也。分消思想最早见于《素问·至真要大论篇》提到的“湿淫于内，治以苦热，佐以酸淡，以苦燥之，以淡泄之”。张仲景《伤寒论》中创立的麻杏苡甘汤、麻黄连翘赤小豆汤等方剂已初见分消之形。现提及分消法多指分消走泄法，乃清代医家叶天士在《温热论》中明确提出，即“再论气病有不传血分，而邪留三焦，亦如伤寒中少阳病也。彼则和解表里之半，此则分消上下之势……”，开创了分消走泄法治疗湿热病的先河。根据挖掘结果显示，《千金方》中常用的分消于上，宣提肺盖之品有麻黄、杏仁、防风、桑白皮等。其中杏仁有宣利上焦肺气的作用，在《温病条辨》三仁汤中也有所体现，三仁汤也成为分消走泄法的代表方之一。除分消上下，亦有大黄、白术、防己三药合用及麻仁及赤小豆合用的既走谷道又利水道的分消前后之法。书中所体现出的治法思想及选方用药无疑丰富了分消法的发展同时拓展的水肿病的治疗思路，对临床实践具有一定的借鉴意义。此外，在分消的基础上兼以行气、化瘀的水肿治法也颇有新意。如在杏仁和葶苈子的应用中，加入散寒行气的吴茱萸，避免气滞水停泛溢为肿的发生；又如在桑白皮、生姜宣肺于上，猪苓、泽泻等利膀胱于下的基础上，加入丹参及鬼箭羽，既是对张仲景“血不利则为水”思想的传承，也是“去宛陈莝”法的具体体现。此二药与利水之品的配伍使用更成为活血利水法之首创。在现代中医对肾系水肿等肾脏疾病的理论研究中认为肾病常迁延日久，久病入络，故易形成多瘀多滞的病理特点；又因血水互结或贯穿疾病始终，使肾络气血运行不畅，影响其气化作用，久之则肾脏衰败；而鬼箭羽行血散瘀，丹参活血化瘀、逐血生新的功效可直中肾脏疾病瘀血病机的核心，在肾脏疾病所表现出的水肿、蛋白尿等的治疗中收效甚益。现代药理研究发现鬼箭羽可缓解蛋白尿、降低肌酐水平，改善肾脏血流量及肾小球基底膜损伤，从而达到保护肾脏功能的效果。综上，本研究利用数据挖掘技术，分析了《千金方》治疗肾系水肿的核心药物、配伍关系；揭示其以虚实为纲，以三焦为辨，以分消为法的肾系水肿治疗思路，即宣肺气开上焦、健脾胃运中焦、淡渗水湿利下焦。挖掘得到的核心网络药物及其配伍规律为治疗肾系水肿尤其是难治性水肿提供了思路，具有一定的借鉴价值。其局限性体现在《千金方》载方数量虽多，但所载药方有些未经过精准验证，故在传承过程中应在依托现代技术的基础上有所取舍，使挖掘的经验及诊治规律能切实应用于临床，使古籍更好地服务于临床。来源出处：李希尧,高宏杰,孙鲁英等.《备急千金要方》和《千金翼方》治疗肾系水肿用药规律挖掘研究[J].中国医药导报,2022,19(36):135-139.
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