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胰岛素抵抗（IR）普遍存在，约65.9%的糖耐量受损（IGT）患者和25%的非肥胖糖耐量正常（NGT）者均可能存在IR。在糖尿病早期，胰腺β细胞保持胰岛素分泌能力，通过高于正常水平的胰岛素来维持血糖正常或轻度高血糖。随着糖尿病的进展，胰岛β细胞严重受损，无法满足需求，导致相对胰岛素缺乏和血糖严重升高。在临床实践中，我们倾向于通过使用胰岛素促泌剂和胰岛素来降低血糖，这可能会增加内源性或外源性高胰岛素血症的不良影响。基于此，中国医学科学院阜外医院李光伟教授团队使用大庆糖尿病预防研究30年随访数据，以探讨高胰岛素血症在预测死亡方面是否与高血糖同样重要。该研究结果已于近日发表在Diabetes Research and Clinical Practice。
临床实践中，降低血清胰岛素水平与降低血糖水平对降低全因、CVD死亡同等重要。 1986年大庆研究纳入110 660例参与者进行糖尿病筛查。根据1985年世界卫生组织（WHO）关于OGTT的标准，576例参与者糖耐量受损（IGT），另有519例糖耐量正常（NGT）且年龄、性别与IGT组相匹配。IGT组除接受治疗外，还接受长达6年的积极的生活方式干预。2016年研究人员明确了初始参与者的死亡率及死因。本研究仅纳入基线时2小时血糖（2hPG）、胰岛素分泌数据完整的参与者，最终纳入462例参与者，其中180例糖耐量正常（NGT）、282例糖耐量受损（IGT）。研究中，心血管（CVD）死亡定义为心肌梗死、猝死、卒中、心力衰竭导致的死亡。依据胰岛素水平、2hPG水平，所有参与者被分为4组：低胰岛素-低血糖组、高胰岛素-低血糖组、低胰岛素-高血糖组、高胰岛素-高血糖组，依次为G1、G2、G3和G4组。基线时，47.8%的参与者为女性，52.2%的参与者为男性，平均年龄为43.8岁。G1、G2、G3和G4组糖尿病进展率分别为23.68%、56.67%、78.95%和85.09%。各组之间年龄、性别、吸烟、总胆固醇（TC）无差异（表1）。就G2和G3组而言，前者表现为高胰岛素血症，后者表现为高血糖。G1、G2组血糖水平分别为4.76mmol/L、6.56mmol/L，G3、G4组分别高达9.01mmol/L、9.33mmol/L；G1、G3组胰岛素AUC低至95.84mU/L、109.32mU/L，G2、G4组高达231.57mU/L、257.22mU/L。此外，各组间BMI、血压存在显著差异（表1）。表1. G1、G2、G3和G4各组参与者的基线特征及对比 
G1、G2、G3和G4各组全因死亡率、CVD死亡率 30年随访期间，G1、G2、G3和G4各组全因死亡率分别为7.92/1000人年、13.22/1000人年、14.27/1000人年、18.11/1000人年，心血管死亡率分别为3.71/1000人年、6.85/1000人年、6.29/1000人年、8.45/1000人年（表2）。表2. G1、G2、G3和G4各组全因和CVD死亡率 G1、G2、G3和G4各组全因死亡、CVD死亡风险比较 相比G1组，G4组全因死亡风险最高（HR=2.32，95%可信区间：1.45~3.69，P=0.0004），G2和G3组全因死亡风险也同样更高（HR=1.65，95%可信区间：1.02~2.67，P=0.04；HR=1.76，95%可信区间：1.11~2.81，P=0.01）（图1）。相比G1组，G4组CVD死亡风险最高（HR=2.68，95%可信区间：1.35~5.29，P=0.005）。G2和G3组CVD死亡风险也同样更高（HR=2.03，95%可信区间：1.01~4.05，P=0.05；HR=1.85，95%可信区间：0.93~3.68，P=0.08）（图1）。进一步分析显示，G2、G3两组全因死亡风险无明显差异（HR[G3 vs. G2]=1.07，95%可信区间：0.70~1.64，P=0.76），CVD死亡风险无明显差异（HR[G3 vs. G2]：0.91，95%可信区间：0.50~1.67，P=0.77)（图1）。调整混杂因素后，G4组全因死亡累积率最高（45.7%，95%可信区间：38.1%~52.4%），其次是G3组（39.2%，95%可信区间：31.8%~45.8%）、G2组（37.7%，95%可信区间：30.2%~44.4%），G1组最低。类似地，G4组CVD死亡累积发病率最高（31.9%，95%可信区间：22.9%~39.8%），其次是G3组（24.6 %，95%可信区间：16.5%~32.0%)、G2组（26.3%，95%可信区间：17.9%~33.9%），G1组最低（图1）。
图1. G1、G2、G3和G4各组全因死亡、CVD死亡累计率 这项研究聚焦NGT、IGT这两类人群并随访长达30年，校正年龄、性别、吸烟和TC后的多变量Cox分析显示，与低胰岛素-低血糖组相比，高胰岛素-高血糖组的全因死亡率增加了1.32倍，CVD死亡率增加了1.68倍。这些结果表明，高血糖和高胰岛素血症的共存增加了死亡的风险。有趣的是，2小时血糖正常且胰岛素水平较高的参与者和2小时血糖较高且胰岛素水平正常的参与者，其全因和CVD死亡的风险同样升高，这表明高胰岛素、高血糖对死亡的贡献程度相同。因此，不仅应注意降低血糖水平，还应同时关注高胰岛素血症，这可能是治疗和预防糖尿病的有效策略。自1988年提出胰岛素抵抗（IR）与导致CVD风险增加的一系列异常代谢相关以来，IR一直备受关注。众所周知，IR以高胰岛素血症为特征，与血糖水平密切相关，通常出现在2型糖尿病早期和糖尿病前期，甚至是正常糖耐量状态下，并贯穿糖尿病的整个病程。随着糖尿病进展，胰岛β细胞功能下降，血清胰岛素水平下降。大量研究证据表明，在没有糖尿病的个体中，胰岛素和血糖水平升高会同时或单独导致心血管疾病。Ausk等人的分析显示，在对潜在混杂因素进行调整后，胰岛素抵抗（HOMA-IR）稳态模型评估中的最高四分位数的无糖尿病成人全因死亡风险增加16%，CVD死亡风险增加21%。此外，中位随访时间为8.8年的DECODE研究表明2hPG水平比空腹血糖水平更能预测全因（约1.7倍）和CVD（约1.4倍）的死亡风险。然而，并非所有研究都证实了这种关联。关于IR是否作为死亡的独立危险因素，目前还没有达成共识。先前的研究显示IR与全因和CVD死亡的相关性在调整代谢综合征（如血脂异常）后减弱甚至消失。然而，本研究中的多变量分析模型表明，即使在调整了年龄、性别、吸烟和TC后，胰岛素水平升高与死亡之间的相关性也是一致的。因此，以高胰岛素血症作为胰岛素抵抗的指标，我们的发现表明胰岛素抵抗与全因死亡和CVD死亡有关。已有研究表明，高血糖和高胰岛素血症通过代谢失调促进死亡。一方面，葡萄糖稳态受损降低心脏自主功能进而导致心血管疾病风险增高，高血糖促进促炎因子和促凝血因子的表达，减少NO的释放，导致血管内皮功能障碍。另一方面，高胰岛素血症已被证明有助于降低心脏的葡萄糖摄取，心肌能量产生和脂质积累的缺陷进一步促进心肌细胞功能受损和心肌病。此外，在高胰岛素血症下，产生的活性氧（ROS）比细胞防御系统所能灭活的更多，进而导致细胞损伤。值得注意的是，真正的临床实践更加重视血糖控制，甚至以医源性高胰岛素血症为代价。据报道，使用外源性胰岛素或磺酰脲增加了死亡风险，而二甲双胍、钠葡萄糖转运蛋白2抑制剂（SGLT-2i）和胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RA）等改善胰岛素抵抗的药物可降低全因和CVD死亡率。我们的研究结果也可能对糖尿病治疗方案产生影响。在治疗高血糖的同时，还应关注胰岛素降低疗法——提高胰岛素敏感性并降低胰岛素水平，如生活方式改变、体重减轻和低血糖治疗策略。也许，临床医生应该考虑降低胰岛素水平的药物，以改善糖尿病的长期结局。在30年的随访中，胰岛素或血糖水平升高对无糖尿病人群的全因和CVD死亡的影响程度相同。这表明除了关注降糖以外，还应考虑降低胰岛素水平以降低死亡率。参考文献：Haixu Wang, Guangwei Li，et al. Hyperinsulinemia and plasma glucose level independently associated with all-cause and cardiovascular mortality in Chinese people without diabetes—A post-hoc analysis of the 30-year follow-up of Da Qing diabetes and IGT study. Diabetes Research and Clinical Practice.195 (2023) 110199.https:///10.1016/j.diabres.2022.110199 声明：本文仅供医疗卫生专业人士了解最新医药资讯参考使用，不代表本平台观点。该等信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议，如果该信息被用于资讯以外的目的，本站及作者不承担相关责任。最新《国际糖尿病》读者专属微信交流群建好了，快快加入吧！扫描左边《国际糖尿病》小助手二维码（微信号：guojitnb），回复“国际糖尿病读者”，ta会尽快拉您入群滴！
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