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注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠 (PiperacillinSodiumandTazobactamSodiumforInjection)
一、 适应症1.由耐哌拉西林、产β内酰胺酶的大肠埃希菌和拟杆菌属 ( 脆弱拟杆菌、卵形拟杆菌、多形拟杆菌或普通拟杆菌 ) 所致的阑尾炎 ( 伴发穿孔或脓肿 ) 和腹膜炎。 2.由耐哌拉西林、产β内酰胺酶的金黄色葡萄球菌所致的非复杂性和复杂性皮肤及软组织感染，包括蜂窝织炎、皮肤脓肿、缺血性或糖尿病性足部感染。 3.由耐哌拉西林、产β内酰胺酶的大肠埃希菌所致的产后子宫内膜炎或盆腔炎性疾病。 4.由耐哌拉西林、产β内酰胺酶的流感嗜血杆菌所致的社区获得性肺炎 ( 仅限中度 ) 。 5.由耐哌拉西林、产β内酰胺酶的金黄色葡萄球菌所致的中、重度医院获得性肺炎 ( 医院内肺炎 ) 。 6.治疗敏感细菌所致的全身和(或)局部细菌感染。 三、用法用量1.将适量本品用20ml 稀释液 (氯化钠注射液或灭菌注射用水) 充分溶解后，立即加入250ml液体(5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液)中，静脉滴注，每次至少30分钟，疗程为7~10日。医院获得性肺炎疗程为7~14日。并可根据病情及细菌学检查结果进行调整。 2.对于正常肾功能(肌酐清除率>90ml/min)成人及12岁以上儿童，一次3.375g (含哌拉西林3g和他唑巴坦3.375g) 静脉滴注，每6小时1次。 3.治疗医院内肺炎时，起始剂量为一次3.375g，每4小时1次，同时合并使用氨基糖苷类药物;如果未分离出铜绿假单胞菌，可根据感染程度及病情考虑停用氨基糖苷类药物。 4.对于肾功能不全患者，推荐的用量见下表：肌酐清除率( ml/min) 推荐用量 (1)40~90 一次3.375g，每6小时1次，一日总量12g/1.5g (2)20~40 一次2.25g ，每6小时1 次，一日总量8g /1.0g (3)<20 一次2.25g，每8小时1次，一日总量6g/0.75g (4)对于血液透析患者，一次最大剂量为2.25g，每8小时1次，并在每次血液透析后可追加0.75g 。 四、不良反应1.本品常见不良反应 (1)皮肤反应：皮疹、瘙痒等。 (2)消化道反应：如腹泻、恶心、呕吐等。 (3)过敏反应。 (4)局部反应：如注射局部刺激反应、疼痛、静脉炎、血栓性静脉炎和水肿等。 (5)其他反应：如血小板减少、胰腺炎、发热、发热伴嗜酸粒细胞增多、血清氨基转移酶升高等;这些反应发生在本品与氨基糖苷类药物联合治疗时。2.此外，本品尚可见下列不良反应。 (1)腹泻、便秘、恶心、呕吐、腹痛、消化不良等。 (2)斑丘疹、疱疹、荨麻疹、湿疹等。 (3)烦躁、头晕、焦虑等。 (4)其他反应：如鼻炎、呼吸困难等。 五、注意事项 1.特别警告。在开始哌拉西林/他唑巴坦治疗之前,应该仔细询问既往对青霉素﹑头孢菌素和其他过敏原引起的过敏反应史。已有报道称,接受青霉素类（包括哌拉西林/他唑巴坦）治疗者可发生严重﹑偶可致死的过敏（过敏性/过敏性样[包括休克]）反应。这些反应更可能发生于既往对多种过敏原过敏的患者。严重过敏反应需要中止抗生素治疗,并可能需要应用肾上腺素及采取其他紧急措施,如：给予吸氧﹑静脉用皮质类固醇激素﹑气道处理（包括气管插管）等治疗。几乎所有抗菌药物,包括哌拉西林/他唑巴坦,都有发生伪膜性结肠炎的报告。任何抗生素诱导的伪膜性肠炎可能表现为轻度至危及生命的严重﹑持续性腹泻。伪膜性肠炎症状可在抗菌治疗期间或抗菌治疗之后出现。因此,使用抗菌药物后发生腹泻的患者应当注意考虑这一诊断。抗菌药物治疗改变了结肠的正常菌群,可能使梭菌过度生长。研究表明艰难梭菌产生的一种毒素是引起“抗生素相关结肠炎”的主要原因之一。伪膜性结肠炎被确诊后,应当开始采取治疗措施。轻度患者只需停用抗生素即可,中重度患者需要考虑保持体液和电解质平衡,补充蛋白质,使用临床上对艰难梭菌结肠炎有效的抗菌药物治疗。 2.使用β-内酰胺类抗生素（包括哌拉西林）治疗的部分患者可有出血表现。这些反应常与凝血试验(如凝血时间﹑血小板聚集和凝血酶原时间)异常有关,并多见于肾功能衰竭患者。如果有出血的表现,应当停用抗生素治疗（注射用哌拉西林/他唑巴坦）,并采取相应的治疗措施。不能忘记在治疗过程中可能出现耐药菌株,引起二重感染。如果出现这种情况,应当采取相应的措施。和其他青霉素类一样,如果本品静脉给药剂量超过推荐剂量,患者可能会出现神经肌肉兴奋或痉挛（特别是有肾功能衰竭的患者）。 本品每克哌拉西林总共包含64mg（2.79mEq）的钠,可引起患者钠总摄入量的增加。当需要限制盐摄入量的患者使用本品治疗时应考虑到这一点。钾储备低者或合并应用可降低血钾水平的药物（用细胞毒药物或利尿剂治疗）的患者可发生低钾血症,因此,建议此类患者定期测定血电解质水平。 和其他半合成青霉素类一样,哌拉西林的使用可使囊性纤维化患者发热和皮疹发生率升高。肌酐清除率≤40mL/min的患者和透析患者（血液透析和连续非卧床腹膜透析[CAPD]）,应当根据肾功能损害的程度调整静脉给药剂量。
在缺乏确诊或高度可疑细菌感染的证据或预防用药的指征下,处方哌拉西林和他唑巴坦可能不会使患者受益并增加耐药菌发生的风险。本品治疗过程中可出现白细胞减少和中性粒细胞减少,尤其是疗程延长者。因此应该定期检查造血功能。肾功能损害患者用药。肾功能损害或血液透析患者中,静脉内给药的剂量应根据肾功能受损的程度进行调整。 3.患者应该被告知包括本品在内的抗菌药物只能用来治疗细菌感染,而不能治疗病毒感染（如：感冒）。当处方本品用于治疗细菌感染时,患者应该被告知虽然在治疗过程初期会感觉好转,但仍应按照说明用药。遗漏用药或没有完成整个疗程会导致： (1) 减弱快速治疗的效力。 (2) 可能会增加细菌耐药性,使得将来本品或其他抗菌药物无法治疗。 4.实验室检查应当定期检查造血功能,特别是长期治疗（即≥21天）的患者。 药物过量，同使用其他青霉素类药物一样，如果通过静脉途径给药，而用量超过推荐剂量，病人可能会出现神经肌肉兴奋或抽搐的表现
六、孕妇及哺乳期妇女用药 1. 妊娠：致畸作用—妊娠分类B。哌拉西林/他唑巴坦。大鼠中进行的生殖研究在哌拉西林/他唑巴坦给药剂量达到按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量(mg/m2)时,未发现有生育力损害的证据。小鼠和大鼠研究未发现哌拉西林/他唑巴坦复方制剂存在任何胚胎毒性或致畸作用。小鼠和大鼠中进行的致畸胎作用研究在哌拉西林/他唑巴坦的给药剂量达到按体表面积计算相当于人用哌拉西林/他唑巴坦每日最大推荐剂量（mg/m2）的1-2倍（小鼠）和2-3倍（大鼠）时,未发现对胎鼠有害的证据。哌拉西林和他唑巴坦可以通过人的胎盘。妊娠妇女只有在预期获益超过对妊娠妇女和胎儿的可能危险时才考虑使用。哌拉西林。小鼠和大鼠中进行的生殖研究和致畸胎作用研究在哌拉西林给药剂量达到按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量（mg/m2）的一半（小鼠）或相似水平（大鼠）时,没有发现生育力损害或对胎鼠有害的证据。他唑巴坦。大鼠中进行的生殖研究在他唑巴坦给药剂量达到按体表面积计算相当于人用他唑巴坦每日最大推荐剂量（mg/m2）的3倍时,没有发现生育力损害的证据。小鼠和大鼠中进行的致畸胎作用研究在他唑巴坦给药剂量达到按体表面积计算相当于人用每日最大推荐剂量（mg/m2）的6倍（小鼠）和14倍（大鼠）时,没有发现对胎鼠有害的证据。他唑巴坦可以通过大鼠胎盘。胎鼠中他唑巴坦浓度小于或等于母鼠血浆浓度的10%。但是孕妇中尚未进行过充分的、有良好对照的哌拉西林/他唑巴坦、哌拉西林或他唑巴坦单用的研究。因为动物生殖研究并不能完全预测人类的反应,所以本品只有在明确需要的时候才能在妊娠期使用。 2. 哺乳期母亲。哌拉西林在人乳中低浓度分泌,人乳中的他唑巴坦浓度尚未进行研究。本品应当慎用于哺乳期母亲。哺乳妇女只有在预期获益超过对乳母和乳儿的可能危险时才考虑使用。 七、儿童用药和【药代动力学】） 体重超过40kg肾功能正常的儿童患者应该接受成人剂量。对肾功能损害的儿童患者,本品尚无推荐剂量。.. 复溶和稀释使用说明。静脉用药。每克哌拉西林用5mL稀释液来溶解本品,可以选择下列任何一种相容的溶液。选用一种可配伍溶剂,按照下表所示溶剂体积溶解不同规格的药物。打旋直至溶解。溶解后的药物应当立即使用,没有使用的部分在室温下（20℃-25℃）放置24小时后应当丢弃,或在冷藏保存（2℃-8℃）48小时后丢弃。相容的复溶稀释液：0.9%氯化钠注射液、灭菌注射用水、5%葡萄糖注射液、抑菌盐水。 八、老人用药65岁以上的患者不会单纯因为年龄的原因而使发生不良反应的危险性升高。但肾功能不全情况下,应当调整给药剂量。 九、药物相互作用 1.本品与庆大霉素联合对粪肠球菌无协同作用。和某些头孢菌素联合也可对大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、克雷伯菌和变形杆菌属的某些敏感菌株发生协同作用。 2.体外试验中，本品与氨基糖苷类药物合用，可以灭活氨基糖苷类药物。当本品与妥布霉素合用时，由于哌拉西林他唑巴坦可能使妥布霉素失活，使妥布霉素的药时曲线下面积、肾脏清除率及尿中排泄将分别下降 11% 、 32% 和 38% 。严重肾功能不全患者如血液透析患者，联合应用妥布霉素与哌拉西林时，前者的药代动力学将发生变化。 3.本品与丙磺舒合用，可以使哌拉西林半衰期延长 21% ，他唑巴坦半衰期延长 71% 。 4.哌拉西林和羧苄西林、阿洛西林、美洛西林、替卡西林一样，与能产生低凝血酶原症、血小板减少症、胃肠道溃疡症或出血的药物合用时，将有可能增加凝血机制障碍和出血的危险。如抗凝血药：肝素、香豆素、茚满二酮;非甾体抗炎镇痛药，尤其是阿司匹林、二氟尼柳以及其他水杨酸制剂、其他血小板聚集抑制剂或磺吡酮。 5.本品不能与其他药物在注射器或输液瓶中混合。与其他抗生素同用时，必须分开给药。不得与含碳酸氢钠的溶液混合，不得加入血液制品。
十、药理毒理1.哌拉西林为半合成青霉素类抗生素，他唑巴坦为β内酰胺酶抑制药。 2.该品对哌拉西林敏感的细菌和产β内酰胺酶耐哌拉西林的下列细菌有抗菌作用：革兰阴性菌：大多数质粒介导的产和不产β内酰胺酶的下列细菌：大肠埃希菌、克雷伯菌属（催产克雷伯菌、肺炎克雷伯菌）、变形杆菌属（奇异变形杆菌、普通变形杆菌）、沙门菌属、志贺菌属、淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、莫根杆菌属、嗜血杆菌属（流感和副流感嗜血杆菌）、多杀巴杆菌、耶尔森菌属、弯曲菌属、阴道加特纳菌。 3.染色体介导的产和不产β内酰胺酶的下列细菌：弗劳地枸橼酸茵、产异枸橼酸菌、普鲁威登斯菌属、莫根杆菌、沙雷菌属（粘质沙雷菌、液压沙雷菌）、铜绿假单胞菌和其他假单胞菌属（洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌）、不动杆菌属。革兰阳性菌：产和不产β内酰胺酶的下列细菌：链球菌属（肺炎链球菌、生脓链球菌、牛链球菌、无乳链球菌、绿色链球菌、C族和G族链球菌）、肠球菌属（粪肠球菌、屎肠球菌）、金黄色葡萄球菌（不包括MRSA）、腐生葡萄球菌、表皮葡萄球菌（凝固酶阴性葡萄球菌）、棒状杆菌属、单核细胞增多性李斯德杆菌、奴卡菌属。厌氧菌：产和不产β内酰胺酶的下列细菌：拟杆菌属（二路拟杆菌、二向拟杆菌、多毛拟杆菌、产黑色素拟杆菌、口腔拟杆菌）、脆弱拟杆菌属（脆弱拟杆菌、普通拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、单形拟杆菌、不解糖拟杆菌）、消化链球菌属、梭状芽胞杆菌属（难辨梭菌、产气荚膜杆菌）、韦荣球菌属、放线菌属。 十一药代动力学 1.该品静脉滴注后，血浆中哌拉西林和他唑巴坦浓度很快达到峰值。滴注30分钟后，血浆哌拉西林浓度与给予同剂量哌拉西林的血浆浓度相等，静脉滴注2.25g、3.375g及4.5g哌拉西林钠他唑巴坦钠30分钟时，血浆哌拉西林峰浓度（Cmax）分别为134、242和298 mg/L，他唑巴坦峰浓度（Cmax）分别为15、24、24mg/L。 2.健康受试者接受单剂量或多剂量哌拉西林钠他唑巴坦钠后，哌拉西林和他唑巴坦的血消除半衰期（t1/2（）范围为0.7至1.2小时，不受剂量和给药时间的影响。 3.哌拉西林在体内被代谢成微小的具有生物活性的去乙基代谢物，他唑巴坦则被代谢成无药理及抗菌活性的产物，哌拉西林与他唑巴坦均由肾脏排泄。68%哌拉西林迅速以原形自尿中排出；他唑巴坦及其代谢物主要经由肾脏排泄，其中80%为原形。哌拉西林、他唑巴坦、去乙基哌拉西林也可通过胆汁分泌。约30%哌拉西林和他唑巴坦与血浆蛋白结合，其结合率不受其他化合物的影响；血浆蛋白与他唑巴坦代谢物的结合可忽略不计。 哌拉西林与他唑巴坦广泛分布于组织及体液中，包括胃肠道粘膜、胆囊、肺、女性生殖器官（子宫、卵巢、输卵管）、体液、胆汁。组织中药物浓度约为血浆浓度的50%～100%。与其他青霉素类药物一样，脑膜非炎性病变时，脑脊液中哌拉西林、他唑巴坦浓度很低。 4.肾功能损害患者的哌拉西林和他唑巴坦血消除半衰期随着肌酐清除率的下降而延长。当肌酐清除率低于20ml/分钟时，哌拉西林的血消除半衰期为正常人的2倍，而他唑巴坦的血消除半衰期为正常人的4倍。血液透析可去除30%～40%的哌拉西林他唑巴坦，另外5%的他唑巴坦以代谢物被透析去除。腹膜透析可去除6%哌拉西林和21%的他唑巴坦，高达16%的他唑巴坦以代谢物形式去除。与正常人相比，肝硬化患者的哌拉西林和他唑巴坦的血消除半衰期分别延长25%和18%，但无需调整剂量。 |
