RNA结构“G4”成为应激颗粒的核心~神经变性疾病新治疗靶点的可能性~(重点) RNA结构之一的“鸟嘌呤四重链结构( G4 )”※ 1成为细胞应激颗粒※ 2的细胞核，与G4结合蛋白一起控制应激颗粒的形成。 发现应激颗粒的形成不全会引起神经细胞功能下降和细胞死亡。 如果能弄清楚G4在应激颗粒中聚集的机制，就有可能开发神经变性疾病的新治疗方法。 (概要) RNA的结构与翻译过程信使RNA(mRNA )※ 3的分解、炎症反应等多方面的生理功能有关。 特别是鸟嘌呤连续的序列有时会形成被称为“鸟嘌呤四链结构( G4 )”的四链结构。 在人类细胞的约2,300种mRNA中，预计会在约3,800处形成G4。 但是，mRNA中存在的G4的作用尚不清楚。 熊本大学发生医学研究所基因组神经学领域的盐田伦史教授、矢吹悌助教、朝光世煌研究员(现:理化学研究所研究员)等发现，G4成为响应压力而在细胞中形成的“压力粒子”的核，并控制其形成。 另外，首次发现如果应激颗粒的形成受到阻碍，就会促进神经细胞因压力刺激而导致的功能下降。 应激颗粒的形成与肌萎缩侧索硬化症( ALS )等神经变性疾病的发病密切相关 被指出参与其中。 如果能弄清楚G4在应激颗粒中聚集的机制，就有可能开发神经变性疾病的新治疗方法。 本研究成果如下: MEXT/JSPS科研经费( JP20K15417，JP20J00520 [晨光]，JP21K06579 [矢吹]，22k 19297，21h 00207，20k 21400， JP20H03393 [盐田] )、JST战略性创造研究推进事业ACT‐X(JPMJAX2111 [晨光] )、JST开创性研究支援事业( JPMJFR2043 [盐田] )、日本医疗研究开发机构( AMED )难治性疾病实用化研究事业( jpm jax ) 在熊本大学国际尖端研究基地以及熊本大学发生医学研究所高深度组学事业研究资助下，将于令和5年2月24日(美国东部标准时间) (日本时间令和5年2月25日)在美国科学振兴协会( AAAS )发行的科学杂志《ScienceAdvances》上在线刊登。 (说明) [研究内容] 细胞受到热氧化应激病毒感染等刺激，细胞内mRNA的蛋白质合成(翻译)停止。 翻译停止中的mRNA会在细胞内部形成应激颗粒。 应激颗粒作为细胞应答的各种反应场所，起着重要的作用，被认为是停止翻译的mRNA的临时保管场所。 然而，调节应激颗粒形成的因素尚不清楚。 本研究小组利用老鼠大脑进行了生化实验和生物信息学分析，发现RNA结构之一的G4是构成神经细胞应激颗粒的主要因素。此外，细胞内mRNA中的G4通过本研究小组新发现的G4结合蛋白DNAPTP6和液-液相分离( LLPS )※ 4控制应激颗粒的形成。 研究表明，G4本身发生相分离的能力很强，形成G4的mRNA会被应激颗粒浓缩。 此外，G4的RNA相分离促进了DNAPTP6的蛋白质相分离。 而且，人为抑制DNAPTP6的表达量的话，就很难形成应激颗粒，防御细胞免受应激影响的机制就不会发挥作用，从而导致神经细胞的功能下降和细胞死亡(图)。  (图说明)在细胞应激刺激下，形成G4的mRNA和G4结合蛋白DNAPTP6分别通过々LLPS聚集形成液滴。 并且，它们融合在一起形成应激颗粒的一部分。 另外，由于DNAPTP6的抑制导致的应激颗粒的形成不全，引起神经细胞的应激脆弱性。 [成果推广] 这次的成果明确了在神经细胞中通过G4依存性的相分离形成应激颗粒的功能作用。 有人指出，应激颗粒的形成与肌萎缩性侧索硬化症( ALS )等神经变性疾病的发病因素密切相关。 今后，如果能弄清楚G4在应激颗粒中聚集的机制，就有可能开发神经变性疾病的新治疗方法。 [用语解说] ※1鸟嘌呤四重链结构( G4 ) DNA和RNA高级结构的一种。 由富含鸟嘌呤的核酸序列形成。 4个鸟嘌呤形成四聚体的面( G-四重奏)重叠2面以上的结构体。 由于其结构特性，也被称为G4。 ※2应激颗粒 响应压力刺激而一时性形成的细胞内结构体。 被认为是抵御压力的机构。 ※3信使RNA(mRNA ) 以DNA的碱基序列为模板由RNA合成酶合成，合成后与核糖体结合用于蛋白质合成(翻译)。 ※4液-液相分离( LLPS； liquid-liquid phase separation ) 两种液体不混合而相互排除从而分离为两相的现象。 在细胞内核酸和蛋白质发生液-液相分离，形成与周围不同的液相，作为没有膜的有机物质(细胞内小器官)形成液滴。 LLPS与异染色质形成、应激颗粒形成、细胞极性化等多种细胞内现象有关。 (论文信息) 论文名称: RNA g-quadruple x organizes stress granule assembly through DNA PTP6in neurons 作者: Sefan Asamitsu# *，Yasushi Yabuki# 、Kazuya Matsuo、Moe Kawasaki、 Yuki Hirose，Gengo Kashiwazaki，Anandhakumar Chandran，Toshikazu Bando，Dan Ohtan Wang，Hiroshi Sugiyama，nori fumi Shi ODA * ( # co-first authors； * Cocorresponding authors ) 刊登杂志: Science Advances doi:10.1126/sciadv.ade2035 URL:https://www./doi/10.1126/sci adv.ade 2 【咨询方式】 (有关研究的事情) 熊本大学发生医学研究所 负责人:教授盐田伦史 电话: 096-373-6633 e-mail:Shi ODA [ at ] Kumamoto-u.AC.jp (有关报道的事情) 熊本大学总务部总务科宣传战略室 电话: 096-342-3271 e-mail:SOS-koho [ at ] jimu.Kumamoto-u.AC.jp 科学和技术振兴机构宣传科 电话: 03-5214-8404 e-mail:jstkoho[at]jst.go.jp ( JST事业相关事宜) 科技振兴机构 战略研究推进部突发性研究支援事业推进室 负责人:中神雄一 电话: 03-5214-7276 e-mail:souhatsu-inquiry [ at ] jst.go.jp |
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