特利加压素联合白蛋白治疗1型肝肾综合征

医学abeycd 2023-03-01 发布于湖北

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Terlipressin plus Albumin for the Treatment of Type 1 Hepatorenal Syndrome

摘要

背景

血管收缩药特利加压素在全球许多地区被用于治疗1型肝肾综合征（HRS-1），也被纳入欧洲临床诊疗指南。

方法

我们开展了一项3期试验，目的是证实特利加压素+白蛋白联合治疗对HRS-1成人患者的疗效和安全性。我们以2∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受最长14日的特利加压素或安慰剂治疗；并强烈建议两组均并用白蛋白。主要终点是经证实的HRS逆转，其定义为间隔至少2小时的连续两次血清肌酐测定值≤1.5 mg/dL，并且患者完成治疗后可在未接受肾脏替代治疗的情况下生存至少10日。考虑到多重比较，我们利用Hochberg方法分析了四项预设的次要终点。

结果

共计300例患者接受了随机分组（特利加压素组199例，安慰剂组101例）。特利加压素组63例患者（32%）和安慰剂组17例患者（17%）出现了经证实的HRS逆转（P=0.006）。关于预设的次要终点，特利加压素组78例患者（39%）和安慰剂组18例患者（18%）出现了HRS逆转，其定义为前14日期间出现血清肌酐水平≤1.5 mg/dL（P＜0.001）；截至第30日，两组分别有68例（34%）和17例（17%）患者在未接受肾脏替代治疗的情况下出现了HRS逆转（P=0.001）；在全身性炎症反应综合征患者（特利加压素组84例患者，安慰剂组48例患者）中，两组分别有31例（37%）和3例（6%）患者出现了HRS逆转（P＜0.001）；截至第30日，两组分别有52例（26%）和17例（17%）患者出现了经证实的HRS逆转（P=0.08）。第90日时，特利加压素组46例患者（23%）和安慰剂组29例患者（29%）已接受了肝移植，两组分别有101例（51%）和45例（45%）患者死亡。特利加压素组的不良事件（包括腹痛、恶心、腹泻和呼吸衰竭）发生率高于安慰剂。特利加压素组22例患者（11%）和安慰剂组2例患者（2%）在90日死于呼吸系统疾病。

结论

在肝硬化合并HRS-1的成人患者中，试验结果表明特利加压素改善肾功能的效果优于安慰剂，但特利加压素组发生了包括呼吸衰竭在内的严重不良事件（由Mallinckrodt Pharmaceuticals资助，CONFIRM在ClinicalTrials.gov注册号为NCT02770716）。

1型肝肾综合征（HRS-1）指的是失代偿性肝硬化合并腹水患者发生的快速进展性肾衰竭1,2。不接受治疗的情况下，HRS-1往往会导致患者死亡，患者的中位生存时间为数周至数月3,4。血管升压药可逆转与晚期肝硬化相关的血流动力学异常，并改善HRS-1患者的肾灌注和肾功能4。

特利加压素是对内脏和全身血管系统具有血管收缩活性的合成加压素类似物5。该活性可减少门静脉血流，降低门静脉高压，而门静脉高压是晚期肝硬化患者发生血流动力学异常的主要原因。上述作用使循环血流量从内脏重新分布到体循环，因此可改善体循环血流动力学，增加肾脏灌注压6,7。增加的有效动脉血流量也减少了肾脏和全身的代偿性血管收缩，因此进一步改善这些患者的肾血流动力学3。特利加压素对HRS-1患者的疗效和安全性已在之前不同规模的随机、多中心、安慰剂对照试验中接受过评估8-10。特利加压素在全球许多地区被用于治疗HRS-111，而且已被纳入欧洲临床诊疗指南12。CONFIRM研究的主要目的是在肝硬化合并HRS-1的成人患者中与安慰剂+白蛋白比较，证实特利加压素+白蛋白的疗效和安全性。

方法

试验设计

此项随机、双盲、安慰剂对照试验的试验方案（方案与本文全文可在NEJM.org获取）是依照与美国食品药品管理局的特殊试验方案评价协议，作为3期注册试验13制定，并在各参与者机构获得了研究伦理委员会批准14。本试验由申办方和第二作者设计。所有研究者收集数据，并为其提供保证。第一作者撰写本文初稿和后续文稿。申办方雇用的一名统计学家（作者之一）分析了数据，并为分析提供保证。所有作者均可查看数据，并保证试验对试验方案的忠实度。

被证实符合纳入标准并完成基线评估之后，患者经历了至少48小时的院内筛选期，目的是确诊HRS-1（补充附录图S1，补充附录可在NEJM.org获取）。本试验在首剂特利加压素或安慰剂给药前8小时内测定了肌酐水平；之后，特利加压素或安慰剂每6小时给药1次，这一治疗方案持续至连续两次血清肌酐水平测定值≤1.5 mg/dL（133 μmol/L）后24小时，或持续至第14日。如果第4日（接受至少10剂给药后）的血清肌酐水平≥基线水平，则停用分配的治疗方案。如果患者接受了肾脏替代治疗或其他血管加压药治疗，或者接受了肝移植或经颈静脉肝内门体分流术，也应停用分配的治疗方案。患者完成特利加压素或安慰剂治疗方案后，在第20~40日、第46~74日以及第76~104日接受了评估。对于在完成所分配治疗方案之前出院或撤回知情同意的患者中，本试验未收集除死亡信息之外的其他进一步信息。本试验对符合临床治疗成功标准后出院的患者进行监测，确定是否有HRS复发。

患者

患者纳入标准如下：患HRS-1、肝硬化、腹水和快速进展性肾衰竭，并且血清肌酐水平在随机分组前14日内倍增至≥2.25 mg/dL（199 μmol/L）。对于筛选前血清肌酐水平升高的患者，我们利用列线图确定患者血清肌酐的斜率是否符合可能代表2周内至少倍增的轨迹13。如果停用利尿药并输入白蛋白后至少48小时，血清肌酐水平持续降低20%以上或者降低至＜2.25 mg/dL，则将患者排除。在随机分组前停用米多君和奥曲肽的患者符合纳入标准。

主要排除标准包括血清肌酐水平＞7.0 mg/dL（619 μmol/L），随机分组前2日内曾有一次或多次穿刺放出大量腹水（≥4 L），有已使用抗生素不到2日的脓毒症或未受控制的细菌感染（或两者均有），或者患重度心血管疾病或近期（随机分组前4周内）曾接受肾脏替代治疗。详细信息见补充附录。本试验从所有患者或其法定授权代表获得了书面知情同意。

随机分组和临床治疗方案

我们以2∶1的比例将患者随机分组，两组分别接受特利加压素+白蛋白或安慰剂+白蛋白治疗；随机分组利用独立生成的代码进行。分层因素包括使患者符合纳入标准的血清肌酐水平（＜3.4 mg/dL[301 μmol/L]或≥3.4 mg/dL）和纳入前穿刺放出的腹水量（随机分组前3～14日至少有1次≤4 L）。

患者以设盲方式接受了特利加压素或安慰剂治疗；每5.5～6.5小时给药1次，每次在2分钟期间静脉输入1 mg特利加压素或安慰剂。强烈建议所有患者接受白蛋白治疗（第1日的剂量为1 g/kg体重[最多100 g]，之后每日的剂量为20～40 g）1,15。第4日时，对于经过至少10剂特利加压素或安慰剂治疗后血清肌酐水平相对于基线水平降低不到30%的患者，可给予6小时2 mg治疗，其中冠心病、循环超负荷、肺水肿或支气管痉挛患者除外。如果因不良事件中断治疗方案，允许恢复给药计划，其中心脏或肠系膜缺血患者除外，这些患者应永久性停用治疗方案。

疗效终点

主要疗效终点是经证实的HRS逆转，其定义为截至第14日，间隔至少2小时的连续两次血清肌酐测定值≤1.5 mg/dL，并且患者可在未接受肾脏替代治疗的情况下再生存至少10日。如果患者在第14日之前接受了肾脏替代治疗、经颈静脉肝内门体分流术或开放标签血管加压药治疗；如果截至第4日时血清肌酐水平未改善；或者如果截至第14日时血清肌酐水平未降低至≤1.5 mg/dL，则将患者归类为临床治疗失败。如果患者发生临床治疗失败或者接受了肝移植，则停用分配的治疗方案。如果患者在可评价临床治疗成败之前接受了肝移植或发生死亡，则将肝移植和死亡视为竞争性事件（特利加压素组9例患者和安慰剂组2例患者在可评价成败之前接受了肝移植，特利加压素组2例患者在可评价成败之前死亡）。如果患者无竞争性事件，并且既不符合临床治疗成功标准也不符合失败标准，或者如果由于患者出院、撤回知情同意或其他原因，本试验在计划的治疗期间（最多14日）和之后一日未获得血清肌酐水平数据，则在主要终点方面将患者视为无法分类；利用多重填补法对这些患者的结果进行填补（详细信息见下文和补充附录）。

本试验对4项预设的次要疗效终点进行了多重比较校正：HRS逆转，其定义为血清肌酐水平≤1.5 mg/dL；HRS持久逆转，其定义为在未接受肾脏替代治疗的情况下，HRS逆转持续至第30日；全身性炎症反应综合征患者的HRS逆转；以及经证实的HRS逆转且截至第30日时HRS无复发。将主要终点分析中的填补方法用于次要终点。终点定义的详细信息见表S1。

安全性

非严重不良事件数据收集至治疗期结束后7日，严重不良事件数据收集至治疗期结束后30日。死亡数据记录至首剂特利加压素或安慰剂给药后90日。

统计学分析

疗效分析在意向治疗人群中进行，该人群包括被随机分组的所有患者。计算主要疗效终点分析的样本量时，依据的是在之前两项特利加压素治疗HRS-1的试验中，HRS逆转的合并估计值（特利加压素组8.4%，安慰剂组12.5%）8,10。在本试验中，随机分组时特利加压素组和安慰剂组的比例为2∶1，并且我们在50%患者完成计划的治疗期（最长14日）或出院后进行期中分析时，因此预期300例患者的样本量可使本试验以90%的统计学功效检测到主要疗效终点的显著组间差异。

在预设的分析中，如果要在主要终点方面判定临床治疗成功，血清肌酐水平必须在特利加压素或安慰剂治疗期间改善，临床治疗失败的判定标准是在达到临床治疗成功标准之前停用分配的治疗方案。根据意向治疗原则，我们修改了临床治疗成功的定义，不再要求为了达到临床治疗成功而继续接受特利加压素或安慰剂治疗。对于截至第15日时已退出试验或出院，并且无血清肌酐水平数据的患者，我们利用多重填补法处理缺失的终点数据。利用包括7个变量的填补模型进行多重填补（详细信息见补充附录）。在主要和次要终点的分析中，利用SAS软件第4版（SAS Institute）的PROC MI、PROC SURVEYFREQ、PROC GENMOD和PROC MIANALYZE程序根据填补，从而产生和合并结果。

利用Hochberg方法对4项次要终点进行多重检验校正。详细的统计学分析计划见试验方案。

结果

患者

本试验于2016年7月13日至2019年7月24日在美国和加拿大的60个研究中心进行。共计300例患者被随机分配接受特利加压素（199例患者）或安慰剂（101例患者）。总体而言，两组患者的基线临床和人口统计学特征充分平衡（表1和表S2）。特利加压素组165例患者（83%）（每人的平均[±SD]总剂量，199.4±146.8 g，中位给药时间为5日）和安慰剂组92例患者（91%）（平均总剂量，239.5±183.6 g，中位给药时间为5.5日）并用白蛋白。特利加压素组121例患者（61%）和安慰剂组61例患者（60%）既往接受过米多君和奥曲肽治疗。关于患者筛选、随机分组和随访的详细信息见图1和图S2。

表1. 患者的基线人口统计学和临床特征* 表1.png

* 加减值为均值±SD。将胆红素值转换为μmol/L需乘以17.1。将血清肌酐值转换为μmol/L需乘以88.4。

† 患者符合以下标准中的两条或两条以上时，应诊断为全身炎症反应综合征：体温＜36℃或＞38℃；心率＞90次/分；呼吸速率＞20次/分或动脉二氧化碳分压＜4.3 kPa（32 mmHg）；白细胞计数＜4,000个细胞/mm3或＞12,000个细胞/mm3；或者存在＞10%的未成熟中性粒细胞（带状核）。

‡ Child-Pugh评分是基于肝功能的5项临床指标（总胆红素水平、血清白蛋白水平、凝血酶原时间、腹水和肝性脑病，根据严重程度对各项指标进行分级）；评分范围为5～15分，评分较高表示肝病处于较晚期。

§ 终末期肝病模型（Model of End-Stage Liver Disease，MELD）评分是基于凝血酶原时间的国际标准化比值（INR）以及血清胆红素和肌酐水平，计算方法如下：[3.78×ln（血清胆红素[mg/dL]）]+[11.2×ln（INR）]+[9.57×ln（血清肌酐[mg/dL]）]+6.43，其中ln是自然对数。评分范围为6～40分，评分较高表示疾病较严重，该评分已被证明可预测各种肝硬化患者的生存期。

图1.png 图1. 筛选、随机分组和随访

“撤回知情同意”和“有结束随访的其他原因”这两类不能累计；“失访”和“死亡”这两类可以累计。一些患者有多个结束随访的原因。在结束治疗期（最长14日）的原因中，在特利加压素组中，“死亡”这一类别适用于在接受药物治疗期间死亡的4例患者。特利加压素组9例患者和安慰剂组1例患者在治疗期间（定义为从首剂给药至停用治疗方案后24小时）死亡。在停用治疗方案后24小时内死亡的患者被纳入“有其他原因”这一类别。HRS表示肝肾综合征，TIPS表示经颈静脉肝内门体分流术。

疗效终点

特利加压素组出现经证实的HRS逆转（主要终点）的患者百分比显著高于安慰剂组（32%[63例患者] vs. 17%[17例患者]；P=0.006）（表2）；在主要终点方面，特利加压素组17例患者和安慰剂组9例患者被视为无法分类（图1和图S2）。未能证实HRS逆转的原因见表S3。在用于多重检验校正的Hochberg方法所包含的4项次要终点中，有3项在统计上显著（表2）；在次要终点方面治疗失败的原因见表S4。其他次要终点和其他临床事件的结果见表3和表S5。图S3分别显示出现经证实的HRS逆转和HRS逆转的患者累计数量。未进行多重填补的预设分析结果见图S4。在出现经证实的HRS逆转并且完成30日随访的特利加压素组58例患者中，10例（17%）出现了HRS复发。

表2. 多重性校正中包含的主要终点和4项次要终点* 表2.png

* 疗效分析在意向治疗人群中进行，该人群包括被随机分组的所有患者。由于多重填补，对于各项终点而言，发生临床治疗成功、临床治疗失败或者竞争性事件的试验组患者总数比该试验组列出的患者总数少1个或多1个。在特利加压素组和安慰剂组中，对于主要终点经证实的肝肾综合征（HRS）逆转，进行了数据填补的患者数量分别为17例和9例；对于HRS逆转，分别为16例和8例。对于截至30日时HRS逆转且未接受肾脏替代治疗，分别为6例和6例；对于全身炎症反应综合征患者的HRS逆转，分别为8例和3例；对于经证实的HRS逆转且截至30日时无复发，分别为17例和9例。

† 经证实的HRS逆转的定义为间隔至少2小时的连续两次血清肌酐测定值≤1.5 mg/dL（133 μmol/L），并且患者完成治疗后可在未接受肾脏替代治疗的情况下生存至少10日。

‡ 竞争性事件包括患者在符合临床治疗成功或失败标准之前死亡或接受肝移植。报告的竞争性事件（包括死亡和肝移植）数量包括根据多重填补分配的结局。

§ HRS逆转的定义为在接受特利加压素或安慰剂治疗期间，任何血清肌酐水平≤1.5 mg/dL。

表3. 第14、30、60和90日时评估的其他次要终点* 表3.png

* 截至第30日的死亡或肝移植数量包括被归类为竞争性事件的死亡或肝移植，以及患者符合临床治疗成功或失败标准之后发生的死亡或肝移植。

特利加压素组46例患者（23%）在平均55.3日随访期间接受了肝移植。安慰剂组29例患者（29%）在平均56.1日期间接受了肝移植（图S5和表S6）。在两组之间，截至90日的总生存期或无移植生存期无显著差异（图S6）。治疗期间的其他结果（包括MELD评分、血清白蛋白水平和平均动脉压）见图S7～S9。与HRS逆转相关的基线变量的事后探索性分析结果见图S10～S12。其他临床信息见表S7，其他疗效终点结果见表S8。

截至第90日，特利加压素组101例患者（51%）和安慰剂组45例患者（45%）已死亡（差异，6个百分点；95%置信区间[CI]，-6～18）。

安全性

安全性人群包括接受随机分组并接受至少1剂特利加压素或安慰剂的所有患者。安慰剂组1例患者未接受首剂给药，此外由于疏忽，被分配到安慰剂组的1例患者接受了1剂特利加压素，因此在安全性人群中被分配至特利加压素组。

特利加压素组200例患者中的176例（88%）和安慰剂组99例患者中的88例（89%）报告了不良事件（表4）。在整个安全性人群（299例患者）中，最常报告的不良事件包括腹痛（45例患者[15%]）、恶心（42例患者[14%]）、腹泻（33例患者[11%]）、肝性脑病（33例患者[11%]）和呼吸困难（30例患者[10%]）（表S9）。特利加压素组的腹痛、恶心、腹泻或呼吸衰竭发生率高于安慰剂组（14%[28例患者] vs. 5%[5例患者]）。两组中与不良事件相关的给药中断患者百分比相似（每组7%），而特利加压素组中因不良事件永久性停用所分配治疗方案的患者百分比高于安慰剂组（12%[24例患者] vs. 5%[例患者]）（表S10a）。特利加压素组9例患者（4%）和安慰剂组1例患者（1%）在治疗期间（定义为从首剂给药至停用治疗方案后24小时）死亡。特利加压素组4例患者在接受药物治疗期间死亡；特利加压素组另外5例患者和安慰剂组1例患者在停用治疗方案后24小时内死亡。在接受特利加压素或安慰剂治疗期间，最常见的死亡原因为呼吸衰竭（特利加压素组6例患者[3%]和安慰剂组0例患者），而截至90日的最常见死亡原因为肝胆疾病（特利加压素组45例患者[22%] vs.安慰剂组27例患者[27%]）、呼吸系统疾病（22例[11%] vs. 2例[2%]）和感染（14例[7%] vs. 3例[3%]）。导致死亡的不良事件见表S11（截至第14日）和表S10b（截至90日）。

表4. 安全性人群中的不良事件* 表4.png

* 安全性人群包括接受随机分组并接受至少1剂特利加压素或安慰剂的所有患者。对于事件的各类别，即使患者在改类别中发生多起事件，患者也仅计数1次。安慰剂组1例患者未接受首剂给药，此外由于疏忽，被分配到安慰剂组的1例患者接受了1剂特利加压素，因此在安全性人群中被分配至特利加压素组。

† 事件数量包括截至治疗期结束后7日发生的事件。

‡ 事件数量包括截至治疗期结束后30日发生的事件。

§ 报告的急性呼吸衰竭或呼吸衰竭患者数量是依据研究者的编码，两者无重叠。

讨论

在这项使用特利加压素治疗HRS-1的多中心、双盲、随机、对照试验中，特利加压素组中出现经证实的HRS逆转的患者百分比显著高于安慰剂组。CONFIRM研究的主要终点包括三个部分（截至第14日，间隔至少2小时的连续两次血清肌酐测定值≤1.5 mg/L，至少10日未接受肾脏替代治疗，并且生存至少10日）。这三个部分构成了有临床意义的疗效指标，即改善肾功能，并且完成治疗后生存至少10日。疗效结果与欧洲9和北美洲8,10的试验结果相似。特利加压素治疗后的HRS逆转可在未使用肾脏替代治疗的情况下持续至第30日；这是一项有临床意义的观察结果，因为对于许多晚期肝硬化患者，肾脏替代治疗存在许多问题16。然而，与安慰剂相比，特利加压素治疗后的HRS逆转未能改善90日生存结局（101例患者[51%] vs. 45例患者[45%]；差异，6个百分点，95% CI，－6～18）。在首剂给药后90日内，特利加压素组患者发生呼吸衰竭和死于呼吸系统疾病的可能性较高（22例患者[11%] vs. 2例患者[2%]），这一情况可能导致了死亡率的数值差异。虽然特利加压素可改善肾功能，但晚期肝病患者可能继续发生失代偿性肝硬化的其他与HRS-1无关的并发症，并死于这些并发症17,18。这种失代偿状态只有肝移植可以解决。特利加压素组在首剂治疗后90日内接受肝移植的患者百分比低于安慰剂组（23% vs. 29%），尽管治疗期间两组的MELD评分无差异。本试验未收集移植时的MELD评分，因此无法确定与特利加压素相关的MELD评分变化是否会影响移植的优先权。特利加压素组的呼吸系统并发症以及脓毒症或感染性休克可能妨碍了肝移植。

在全身性炎症反应综合征患者亚组中，在逆转HRS-1方面，特利加压素的疗效比安慰剂更为明显。炎性细胞因子参与了HRS-1的发病机制19,20。据推测，在失代偿性肝硬化患者中，特利加压素可通过降低门静脉压力来降低细菌的跨肠壁转移，继而减轻内毒素血症和减少促炎细胞因子生成量，这些变化有助于患者对特利加压素的血流动力学效应产生应答 1,22。

在出现经证实的HRS逆转并且完成30日随访的特利加压素组58例患者中，10例（17%）出现了HRS复发，这一百分比与文献报告的数据相似23。特利加压素解决了HRS-1背后的血流动力学异常，但未清除发生肝肾综合征的晚期肝硬化环境。

总体而言，CONFIRM研究的结果与既往临床试验的数据一致，既往试验证明特利加压素可改善HRS-1患者的肾功能4,8,10,24-27。可解决终末期肝病15,28的肝移植仍然是治愈HRS-1的唯一方案。但大多数HRS-1患者并无机会及时接受肝移植，其他血管收缩药有的未经过大规模临床试验的严格评估，有的已被证明无效24,29,30。

特利加压素组的严重不良事件发生率高于安慰剂组。腹痛、皮肤变色、肠道缺血、心脏缺血、发绀、心动过缓和腹泻是特利加压素的已知潜在不良反应。特利加压素组的呼吸衰竭和急性呼吸衰竭发生率高于安慰剂组，这一结果可能与特利加压素对心血管和肺部的已知效应有关31-34。对于最晚期肝病患者，应谨慎使用特利加压素。特利加压素组11%的患者和安慰剂组2%的患者在90日内死于呼吸系统疾病。

本试验有一些局限性。其统计学功效不足以评估生存期的组间差异。本试验未进行90日后的详细随访（包括未评估肝移植后的预设结局）。

CONFIRM试验表明，在失代偿性肝硬化合并HRS-1患者中，在达到经证实的HRS逆转方面，特利加压素+白蛋白治疗比安慰剂+白蛋白治疗更为有效。特利加压素与严重不良事件（包括呼吸衰竭）相关。

作者信息

Florence Wong, M.B., B.S., M.D., S. Chris Pappas, M.D., J.D., Michael P. Curry, M.D., K. Rajender Reddy, M.D., Raymond A. Rubin, M.D., Michael K. Porayko, M.D., Stevan A. Gonzalez, M.D., Khalid Mumtaz, M.B., B.S., Nicholas Lim, M.D., Douglas A. Simonetto, M.D., Pratima Sharma, M.D., Arun J. Sanyal, M.B., B.S., M.D., Marlyn J. Mayo, M.D., R. Todd Frederick, M.D., Shannon Escalante, M.S., and Khurram Jamil, M.D. for the CONFIRM Study Investigators*
From the Department of Medicine, University of Toronto, Toronto (F.W.); Orphan Therapeutics, Annandale (S.C.P.), and Mallinckrodt Pharmaceuticals, Bedminster (S.E., K.J.) — both in New Jersey; the Department of Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston (M.P.C.); the University of Pennsylvania, Philadelphia (K.R.R.); Piedmont Transplant Institute, Piedmont Healthcare, Atlanta (R.A.R.); the Department of Medicine, Vanderbilt University Medical Center, Nashville (M.K.P.); the Department of Medicine, Baylor Scott and White All Saints Medical Center, Fort Worth (S.A.G.), and the Department of Medicine, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas (M.J.M.) — both in Texas; Ohio State University, Columbus (K.M.); the Department of Medicine, University of Minnesota, Minneapolis (N.L.), and the Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester (D.A.S.) — both in Minnesota; the Department of Medicine, University of Michigan Medical Center, Ann Arbor (P.S.); Virginia Commonwealth University, Richmond (A.J.S.); and Hepatology and Liver Transplantation, California Pacific Medical Center, San Francisco (R.T.F.). Address reprint requests to Dr. Wong at the Department of Medicine, University of Toronto, 200 Elizabeth St., Toronto, ON M5G 2C4, Canada, or at florence.wong@utoronto.ca. *A complete list of investigators in the CONFIRM Study are listed in the Supplementary Appendix, available at NEJM.org.

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