文献综述｜自噬在肿瘤细胞休眠中作用及相关机制研究进展

通信作者：田向东

通信作者：崔云龙

通信作者：陈璐

【引用本文】田向东，夏雨人，周德俊，等. 自噬在肿瘤细胞休眠中作用及相关机制研究进展[J]. 中国实用外科杂志,2022,42(3):331-336.

自噬在肿瘤细胞休眠中作用及相关机制研究进展

田向东，夏雨人，周德俊，崔云龙，陈    璐

中国实用外科杂志,2022,42(3):331-336

 摘要 

转移和复发占肿瘤相关死亡的绝大多数。原发肿瘤治愈后或于数月、数年、数十年内出现复发转移。常用的抗癌药物通常作用于增殖活跃的癌细胞，肿瘤细胞在休眠状态下出现耐药并逃避常规治疗，导致近期或远期肿瘤复发，但相关分子机制尚不完全清楚。自噬在休眠的肿瘤细胞中高度活跃，多项研究初步表明自噬在肿瘤细胞休眠状态的启动和维持以及从休眠状态到增殖状态的转换中发挥了重要的作用，但具体机制有待进一步论证。

基金项目：国家自然科学基金（No.81903055, No.81902401）

作者单位：天津医科大学肿瘤医院 国家肿瘤临床医学研究中心 天津市“肿瘤防治”重点实验室 天津市恶性肿瘤临床医学研究中心，天津300060

通信作者：田向东，E-mail：[e-mail]；崔云龙，E-mail：[e-mail]；陈璐，E-mail：[e-mail]

注：陈璐为“中国普通外科青年学者攀登计划”成员

肿瘤细胞休眠（tumor cell dormancy）即细胞保持静止、细胞周期阻滞的一种处于增殖与非增殖之间的特殊平衡状态，休眠细胞有重新激活和形成新的转移性病变能力，重新激活后保留恶性肿瘤生物学行为，与肿瘤复发、耐药和侵袭性行为密切相关［1-2］。自噬（autophagy）在休眠的肿瘤细胞中高度活跃，该观点在乳腺癌、卵巢癌、胃肠道肿瘤、胰腺癌和骨癌等肿瘤的体内外实验及异种移植模型中得到证实［3-5］；另有数据证实自噬是肿瘤细胞休眠状态关键决定因素之一，自噬激活被认为是不同肿瘤类型中休眠细胞的一种重要特征［6］。然而，二者之间的联系及内在机制鲜有报道，本文总结关于自噬在肿瘤细胞发生休眠过程中发挥的作用并探讨相关机制，综述如下。

1    肿瘤细胞休眠的特点及研究现状

1.1    肿瘤细胞休眠的特点    休眠对于肿瘤细胞在新环境中生存并启动转移、耐药性和免疫逃逸是必不可少的。因此，针对休眠肿瘤细胞的研究越来越受到关注。临床肿瘤休眠的证据来自于尸检，原发肿瘤治愈后数年复发的临床病例以及肿瘤病人的弥散性肿瘤细胞（disseminated tumor cells，DTC）和循环肿瘤细胞（circulating tumor cells，CTC）的分析［7］。细胞休眠的特征是肿瘤细胞停止增殖和进入静止样状态，这种非增殖的状态可能会持续存在数月甚至数年；但无论休眠状态持续多久，一些细胞仍保留着重新激活并进入增殖状态的能力。因此，细胞休眠被定义为一种可逆的过程。休眠与DTC有关，这些细胞处于非增殖状态，从原发肿瘤中分离并扩散到远处器官；肿瘤细胞转移到远处器官的过程连续而复杂，肿瘤细胞需要经历一些突变获得运动、侵袭和迁移能力，并在血液循环和淋巴管中存活生长，在适应新的微环境时细胞经历休眠阶段并逃避传统抗肿瘤药物杀伤，待激活后促进原发肿瘤进展和转移性复发［1-2，8］。

1.2    肿瘤细胞休眠的生物标记物及调控因素    虽然关于休眠的论述很多，但是目前仍无法建立统一的休眠模型，因此，不同研究中关于休眠的机制与标记物的描述不尽相同。目前较统一的观点是休眠肿瘤细胞通常存在细胞周期阻滞于G0/G1期，因此，细胞存在增殖指标（如Ki67）、凋亡标记物（如活性半胱天冬酶）和衰老信号（如β-半乳糖苷酶）的缺乏，同时，休眠发生后细胞周期调节分子出现相应变化，例如，Zou等［9］研究发现在休眠造血干细胞中细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p27Kip1和p21Cip1/WAF1控制细胞的非增殖状态，又如Lwin等［10］检测到p27Kip1和p21Cip1/WAF1上调后，套细胞淋巴瘤和其他非霍奇金淋巴瘤细胞与骨髓基质细胞的黏附出现可逆性细胞周期G1期阻滞。

        G0/G1期细胞周期阻滞是通过激活细胞静止程序实现的。因此，休眠细胞通常被称为静止细胞。静止是肿瘤细胞适应机体内信号改变，为适应微环境改变或从其失去先前所依赖环境开始出现，在原发肿瘤中，慢性增殖状态或休眠状态细胞被发现类似于肿瘤干细胞（cancer stem cells，CSC）［11］，因此，表观遗传和干细胞信号通路可维持肿瘤细胞休眠状态。有研究表明，上调Notch信号通路可以维持乳腺癌细胞的休眠状态，下调KDM5B活性可以诱导黑色素瘤细胞休眠［12］；Notch信号和组蛋白赖氨酸去甲基化酶6（KDM6）的活性增加可诱发胶质母细胞瘤干细胞［13］；而表观遗传甲基胞嘧啶双加氧酶2（TET2）可以控制黑色素瘤、胶质母细胞瘤和结直肠癌中休眠的肿瘤细胞数量［14］。肿瘤微环境由各种调节肿瘤发展的生物化学和生物物理因子组成，宿主微环境、细胞外基质和间质可以调节肿瘤细胞的休眠状态［15］。休眠细胞的特征是p38 MAPK活性增加和ERK1/2活性降低，p38 MAPK high/ERKlow表型现在被广泛用作休眠状态的标志［15］。Aguirre-Ghiso［16］的研究证实，头颈部癌细胞的增殖和休眠状态是由p38 MAPK与 ERK1/2活性的比值决定的。研究表明，尿激酶受体（uPAR）、表皮生长因子受体（EGFR）在调节肿瘤静止休眠中发挥重要作用［16］，丝裂原活化激酶（MAPK）通路在休眠的调节中起着核心作用，诸多休眠相关因子及其同源受体与增殖的细胞外信号调节激酶1/2（ERK1/2）和非增殖的p38 MAPKs的比例有关，包括乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤在内的多种肿瘤细胞中显示p38通路参与肿瘤休眠［17-18］。uPAR和纤维连接蛋白可调节ERK/p38活性，进而决定了肿瘤细胞增殖或休眠，uPAR表达量高导致黏附激酶（FAK）和Src激酶活化，进而激活ERK1/2并促进细胞增殖；uPAR表达下调、黏着斑激酶（FAK）和Src激酶活性丧失时导致p38 MAPK活化，p38 MAPK激活休眠调节转录因子（BHLHB3或DEC2）、核受体亚家族成员（NR2F1）和周期蛋白依赖性激酶抑制剂（如p27和p21），导致可逆性细胞周期阻滞［10，19］。内质网应激酶（PERK）可部分激活触发休眠，转录因子ATF6是内质网应激的重要介质，p38可调控ATF6α进而影响休眠肿瘤细胞的发生；纤维连接蛋白或整合素β1产生微环境的信号，会引起细胞骨架结构的改变，最终诱发肿瘤细胞的休眠［19］。

1.3    肿瘤细胞休眠与复发转移之间的关系    肿瘤复发转移严重影响病人预后生存［20］。肿瘤细胞休眠不仅是介导肿瘤细胞死亡逃逸的关键机制，也是疾病发生转移的关键步骤。实验证实，肿瘤转移是一个非常低效的过程，90%的细胞经静脉注射进入靶器官后24 h内死亡，另外10%的细胞中少部分存活进入休眠状态并获得一定适应能力，待休眠激活后形成明显转移灶［21］，该过程中MAPK及ERK通路出现不同程度的激活与抑制［13］。从临床角度看，肿瘤细胞至少在3种情况下可以转换为休眠状态：原发性、转移性及治疗诱导性休眠。在原发性休眠中，肿瘤细胞在增殖和静止之间交替以获得生存能力；转移性休眠是指在靶器官的微环境中处于休眠状态的DTC；治疗诱导性休眠描述了肿瘤细胞进入休眠状态以逃避传统治疗手段［1］，因此，休眠状态对肿瘤转移和治疗耐药性至关重要。

        此外，肿瘤细胞的休眠和唤醒对疾病预后、治疗效果有着深远的影响。Rueda等［22］在乳腺癌中研究表明，初诊和转移性病变发现时间间隔与总生存期呈正相关性，提示休眠与疾病复发转移的侵袭性之间存在关联且复发较早的肿瘤通常更具侵袭性。

2    自噬及其对肿瘤细胞休眠的作用与机制

2.1    自噬的机制    自噬通过提供一个动态的降解系统发挥着复杂的作用，自噬主要依赖于自噬相关蛋白（ATG）的活性，应激状态下，ATG蛋白核心通路激活形成目的分子和细胞器周围吞噬小体，吞噬小体变长密封形成封闭的囊泡结构，称为自噬小体，自噬体与晚期溶酶体融合，形成自噬溶酶体，自噬溶酶体腔内的溶解酶降解自噬体携带的物质。含mTOR激酶复合物蛋白活化状态下明显抑制自噬［23-24］。自噬主要分为巨自噬、分子伴侣介导自噬及微自噬，后面两种与肿瘤细胞休眠研究很少，本文主要关注巨自噬在细胞休眠中的作用。巨自噬是所有真核细胞中一个重要的应激反应，自噬激活后可清除包括受损的细胞器（如线粒体）以及未折叠的蛋白质在内的多种细胞成分，在某种程度上促进了细胞存活［25］。

2.2    自噬在肿瘤发生发展及其与肿瘤耐药的作用    自噬在肿瘤发生发展的作用是双重的。总体而言，自噬在肿瘤发生的早期发挥预防作用，而在已形成的肿瘤细胞中，通过触发自噬维持其生存并促进肿瘤复发进展［26］。自噬和肿瘤抑制最重要的联系之一是活性氧（ROS）的调节，ROS增加加速突变，增加致癌基因的激活，促进肿瘤发生，线粒体被认为是细胞内ROS的主要来源；肿瘤发生早期，自噬在通过选择性线粒体吞噬阻止细胞内线粒体累积进而调节细胞内的致癌基因、发挥保护作用［27］。关于自噬促进肿瘤进展方面，首先，与正常人体细胞相比，肿瘤细胞增殖率高，其可通过自噬增加能量及中间代谢产物从而促进肿瘤进展，本文不做重点论述；其次，诸多肿瘤治疗过程中发现自噬可以促进肿瘤细胞的存活，并有助于细胞产生耐药抵抗治疗［28］。例如，Samaddar等［29］在乳腺癌中发现，雌激素受体阳性细胞株对选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬天然耐药，使用自噬抑制剂后可使耐药细胞敏感；在前列腺癌中，抑制自噬克服了对雄激素受体抑制剂苯扎鲁胺的耐药性［30］；胃肠道间质瘤（GIST）靶向药物伊马替诱导肿瘤细胞出现自噬，使用促溶酶细胞剂氯喹等药物抑制自噬，可促进肿瘤细胞发生凋亡［31］。自噬触发出现耐药的内在机制尚未明确，但初步研究表明与mTOR通路的调节及肿瘤细胞干性表型增加如诱导肿瘤细胞休眠有关［32］。

2.3    自噬与肿瘤细胞休眠之间的关系    自噬在休眠中潜在作用最初由研究人员在秀丽隐杆线虫（caenorhabditis elegans）中发现，当幼虫暴露在敌对环境中时会应激出现一种类似休眠的状态，观察者提出，在该模型中，抑制自噬显著降低了幼虫在应激情况下的生存，结果提示自噬促进静止状态幼虫生存［32］。自噬激活可维持细胞的活力，并通过抑制细胞凋亡或有丝分裂阻碍细胞死亡。Gewirtz［6］的研究认为衰老是休眠细胞的核心组成部分，伴随自噬细胞会出现一种长时间的衰老状态，从衰老状态中恢复的细胞可能来自一个干细胞亚群，该亚群细胞通常生长缓慢或处于静止状态并对放化疗具有相对的抵抗力，进而引发肿瘤复发或转移。

        自噬在休眠的肿瘤细胞中高度活跃，该结论在包括乳腺癌、卵巢癌、胃肠道、胰腺癌和骨癌等肿瘤细胞体内外实验及异种移植模型得到证实［4-5］。另有数据证实自噬是肿瘤细胞休眠状态关键决定因素之一，自噬激活被认为是不同肿瘤类型中休眠细胞的一种重要特征［33-34］。不同的实验设置、不同的肿瘤细胞类型和模型中研究表明，进入非增殖、细胞周期阻滞状态休眠的肿瘤细胞显示出自噬活性的增加；与增殖细胞相比，休眠的肿瘤细胞对自噬抑制更敏感，并且在大部分情况下，抑制自噬可导致细胞死亡［4，35］。

        如前文所述，文献［31，36］分别证实使用伊马替尼可诱发GIST细胞无限期地处于休眠、静止状态且自噬是细胞发生休眠的原因，抑制自噬后肿瘤细胞凋亡比例增加。不仅如此，自噬激活在乳腺癌体内外休眠模型中亦有证实［4］。处于休眠状态下的乳腺癌细胞MCF7出现自噬激活，长期反复乏氧/再氧循环导致乳腺癌细胞MDA-MB-231增殖降低并出现可逆性细胞周期阻滞等休眠特征；Vera-Ramirez等［35］成功构建乳腺癌休眠及增殖模型，在该项研究中，休眠的乳腺癌细胞自噬小体和自溶酶体数量显著增加、自噬受体降解，自噬活性明显高于增殖状态的细胞，此外，与增殖状态肿瘤细胞相比，休眠的乳腺癌细胞对自噬抑制剂更加敏感；体内实验进一步证实大多数休眠细胞在肺转移灶内保持非增殖状态，且休眠细胞形成的微转移病变中自噬相关基因表达和自噬活性明显高于增殖细胞形成的肺转移性病变［37-38］。自噬在卵巢癌休眠过程中也发挥一定的作用，肿瘤抑制因子海兔属Ras同源物I（ARHI）在卵巢癌中对自噬发挥正调节作用，已知ARHI在＞60%的卵巢癌中表达量低，其表达量与休眠发生相关，ARHI异常表达出现的生长阻滞是可逆的，但随后的增殖恢复非常缓慢，诱导其重新表达后，刺激卵巢癌异种移植自噬的发生，可诱导细胞进入休眠状态及可逆性肿瘤生长抑制；该基因下调后更容易出现远处转移，使用溶酶体自噬抑制剂氯喹可抑制ARHI诱导的自噬，降低了肿瘤生长，进一步证实了自噬对ARHI诱导休眠的重要性［5-6］。

        肿瘤休眠可分为3种：细胞休眠-单个或部分细胞进入静止状态、血管生成休眠-细胞凋亡与增殖平衡导致的血管生成受阻、免疫介导休眠-免疫系统调节导致肿瘤体积不变。目前，限于少数与休眠相关的自噬靶点的相关研究，自噬在3种不同休眠类型中的相互作用报道较少，但可以肯定的是，上述3种休眠过程是互补而非互斥的，如静止细胞逃避免疫监视转向增殖状态时，可能通过免疫调节保持平衡［39］，因此，更多关于自噬对休眠表型作用的研究将有助于进一步发现自噬在3种不同休眠类型中的作用及相互调控。

2.4    自噬调控休眠的相关机制    正如乳腺癌休眠模型所述，敲除自噬相关基因Atg3、Atg7、p62等促进3D培养中休眠细胞的生长，说明自噬对于诱发和维持肿瘤细胞的休眠表型及其存活至关重要［35］；而且，在形成明确的远处转移灶之前，自噬对细胞由休眠状态到增殖状态的转变至关重要。目前自噬如何促进休眠表型的相关机制未详细阐明，休眠过程中信号通路的变化及自噬相关蛋白和通路为研究自噬与休眠之间的联系提供了一定的依据。

        TGF-β信号可调控正常干细胞和弥散性肿瘤细胞休眠表型。Salm等［40］发现TGF-β高表达促使小鼠前列腺导管近端区域前列腺癌干细胞处于休眠状态，该区域细胞抗凋亡蛋白Bcl-2表达水平高，以保护其免受TGF-β诱导的细胞凋亡。Bragado等［17］在头颈部鳞状细胞癌模型中证实TGF-β2信号激活MAPK p38α/β，诱导ERK/p38低信号比率及CDK4的下调和恶性DTC的休眠，表明TGF-β可维持骨髓中的造血干细胞的休眠状态。Kiyono等［41］证实TGF-β激活人肝细胞癌细胞系中的自噬，TGF-β诱导自噬体的积累并增加BECLIN1、ATG5、ATG7等自噬相关蛋白mRNA表达水平，此外，TGF-β可加速诱导肝癌和乳腺癌细胞自噬激活；TGF-β信号通路激活某些人类肿瘤细胞的自噬，诱导自噬是TGF-β生物学功能的一个新方面。

        PI3K/AKT通路在诸多抑制调控自噬的上游信号通路中受到广泛关注，mTOR作为自噬的中心调控因子，其抑制与细胞自噬激活相关；而且AKT下游的mTOR通路在休眠肿瘤细胞中同样受到抑制。临床研究中证实伊马替尼诱导的GIST细胞休眠模型中mTOR及其下游通路受到抑制；长期反复乏氧/供氧诱导骨肉瘤和乳腺癌进入休眠状态，同时伴随AKT和mTOR通路的下调［3，31］；通过AKT激酶的特异性抑制剂Akti-1/2抑制卵巢癌细胞中的AKT通路，可以介导卵巢癌细胞进入休眠状态。能量传感器激酶腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）是调节自噬激活的一个关键蛋白，AMP/ATP比值与乏氧状态可诱发AMPK的激活，AMPK激活后通过干扰mTORC1信号通路的激活因子或直接磷酸化自噬蛋白ULK1激活自噬。在不同的休眠模型中可检测到AMPK被激活。例如，在卵巢肿瘤细胞中，AMPK在球状体形成和休眠状态下表达和活性增加且激活AMPK介导增殖的卵巢癌细胞进入细胞周期阻滞，同样，在ARHI诱导的卵巢癌休眠模型和慢性乏氧诱导的乳腺癌细胞休眠过程中，也出现AMPK活性的增加［5，8，42］。

        自噬也会影响休眠状态细胞的代谢水平，例如，在前文所述的卵巢癌自噬诱导休眠模型中，糖酵解速率升高，线粒体呼吸速率降低且ATP水平减弱。此外，在休眠细胞中，伴随着细胞外乳酸的积累，葡萄糖和谷氨酸摄取的增加；葡萄糖摄取的增加与糖酵解和谷氨酰胺分解加速变化一致，且所有这些变化均依赖于自噬［43］。继续以卵巢癌休眠模型为例，诱导自噬出现游离缬氨酸、甘氨酸和丙氨酸浓度升高，表明自噬加速蛋白质的降解并支持了休眠细胞的代谢活性［5-6］。

3    自噬降解在消除休眠肿瘤细胞中的作用

由于休眠细胞增殖不活跃及细胞周期阻滞，因此，传统化疗和放疗方法并不能有效杀死肿瘤细胞，反而使细胞出现不同程度耐药。尽管人们对肿瘤发生的分子机制和新的药物作用靶点认识越来越多，但对休眠的最佳治疗方法仍有争议。维持肿瘤细胞处于休眠状态、重新激活休眠细胞以增加其对抗癌药物的敏感度及消除休眠的肿瘤细胞是目前主流的3种针对休眠细胞的观点，尽管3种方法各有利弊，但鉴于对休眠的具体机制缺乏深层次的理解，所以存在共同的缺点是治疗尚不能保证完全消除弥散休眠的肿瘤细胞和微转移的可能性［23］。

        大量文献证实自噬在治疗原发肿瘤和转移灶中耐药细胞的作用，且自噬活性在休眠细胞中增加，因此，自噬可能是针对休眠肿瘤细胞治疗的一个重要方向。尽管缺乏大规模临床试验，但是关于自噬及休眠相关基础研究中的重要分子或通路可能成为潜在的治疗靶点。如作为糖酵解的调节因子，核靶向6-磷酸果糖-2-激酶Pfkfb3可以易位到细胞核上，其产物果糖2，6-二磷酸可以抑制CDK并激活细胞周期蛋白，诱导细胞周期由G1期向S期发展，同时上调CDK1，文献证实其可通过自噬靶向调节细胞周期蛋白进而影响肿瘤细胞休眠状态［44］。而且，前文提到的AKT下游的mTOR作为自噬的中心调控因子，可调控细胞自噬并诱导休眠出现。通过进一步了解休眠背景下自噬机制、调控通路和特定靶点，将为消除自噬诱导的休眠肿瘤细胞提供方向。该观点在部分转化医学研究中已有证实，如存活的细胞对氧化磷酸化抑制剂寡霉素敏感度高，提示线粒体呼吸是消除休眠肿瘤细胞的有力的药物作用靶点［45］。此外，氯喹、3-甲基腺烯或杆菌霉素等自噬抑制剂损耗了体内存活的休眠乳腺癌细胞，但一旦休眠细胞过渡到增殖状态，抑制自噬对转移生长的影响很小，这表明自噬抑制剂必须严格在明确复发转移前的肿瘤潜伏期使用［4］。尽管肿瘤潜伏期难以界定，但是通过从病人中分离出的表达休眠标记物的DTC和CTC，小鼠自发成瘤及病人来源的异种移植物（PDX）小鼠模型中成功分离休眠状态DTC让研究人员针对性识别休眠肿瘤细胞并实施治疗成为重要防治策略［46-47］。此外，利用空间信息与单细胞转录组学、表观基因组学、蛋白质组学和代谢组学等联合尖端技术以及对休眠癌细胞的活体成像可精准检测并发现单个或群体休眠肿瘤细胞，联合药物嵌入方法，将药物靶向运输至休眠细胞及其所在的壁龛为临床根除休眠肿瘤细胞和防止疾病复发提供重要保障。综上所述，肿瘤休眠是恶性肿瘤复发和转移性的重要原因，不同类型肿瘤细胞、动物模型以及病人来源的细胞和组织休眠状态均观察到自噬激活，自噬对于诱发和维持肿瘤细胞的休眠表型、静止细胞的存活及细胞由休眠状态到增殖状态的转变至关重要，抑制自噬影响休眠细胞存活或诱导细胞进入常见肿瘤治疗手段起效的增殖阶段，自噬相关通路参与了休眠状态的调控，但是否有其他自噬受体参与休眠以及现有论述的信号通路在介导自噬—休眠过程中内在机制尚待进一步研究，以期未来最大限度消除所有弥散性肿瘤细胞和微转移灶，改善肿瘤病人生存状况。

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（2021-11-08收稿    2021-12-15修回）