涎腺微分泌性腺癌（一）

最近十几年，分子检测在病理诊断领域得到了广泛发展，也为我们带来了诸多改变，具体如导致了诸多已知病种的重新分类及命名、发现了众多新型病种。涎腺病理也不例外。涎腺微分泌性腺癌最初就是来自于非特指腺癌：从该组病例中发现有5例组织学表现特殊，且RNA测序确定均有MEF2C::SS18基因融合。

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简  介

分子改变已成为某些涎腺肿瘤的定义性特征，且通过组织学和分子检测的联合，此前从组织学上来说异质性显著的“腺癌，非特指”组肿瘤已分出了诸多新病种，具体如微分泌性腺癌（microsecretory adenocarcinoma，MSA）。涎腺微分泌性腺癌最初就是来自于非特指腺癌：从该组病例中发现有5例组织学表现特殊，且RNA测序确定均有MEF2C::SS18基因融合。

目前已知涎腺微分泌性腺癌多见于口腔，尤其好发于腭部，其次为颊黏膜。最近文献中还有6例皮肤原发微分泌性腺癌的报道，其中3例发生于外耳道。该肿瘤一般较小，平均约1.1cm，无显著性别差异，年龄分布宽泛。

近日，美国病理专家Bishop和Sahed在《Adv Anat Pathol》杂志发表综述，详尽介绍了涎腺微分泌性腺癌的病理学相关要点。为帮助大家更好的了解相关内容并应用于临床实践，我们将该文要点编译介绍如下。

组织学特征

如很多其他融合相关的涎腺肿瘤一样，涎腺微分泌性腺癌也是一种低级别的腺癌，目前文献中仅有1例出现复发和转移。有1例报道伴高级别转化。不过，这些病例中的组织学表现与微分泌性腺癌高度一致。

涎腺微分泌性腺癌无包膜，低倍镜下境界清楚。可轻度侵入周围组织，如骨骼肌、脂肪组织；仔细检查，肿瘤周围常不同程度的存在正常浆黏液腺。该肿瘤富于细胞，为单一的闰管样细胞构成。结构上，该肿瘤特征性表现为多种生长方式不同比例的混杂，具体如微囊、筛状、管状、条索状，位于细胞数量不等的纤维黏液样背景中。瘤细胞形态单一，胞质透明至轻度嗜酸性，细胞核为小空泡状；细胞明显呈独特的平坦型表现。个别细胞肥胖，胞质丰富、嗜酸性。该肿瘤内常均一分布管腔内嗜碱性分泌物。神经周围侵犯罕见，目前仅1例报道；未见血管淋巴瘤侵犯。

图1. 微分泌性腺癌，边界不清的特点仅在较高倍数下才能识别，本例是肿瘤细胞巢侵及周围软组织所致，也包括周围的良性导管。

图2. 微分泌性腺癌。（A）肿瘤富于细胞，呈杂乱巢状和管状生长；（B）间质表现不一，从纤维性、至较为疏松的黏液样不等；（C）小管成分主要为特征性扁平表现的细胞构成；（D）瘤细胞偶呈肥胖表现，伴大量嗜酸性胞质。

免疫组化特点

微分泌性腺癌的免疫组化表现并不完全特异，但结合形态学的情况下会很有帮助。其实很多涎腺肿瘤都是这样，没有哪一种免疫组化指标足以明确诊断，但一组免疫组化可以缩小鉴别诊断的范围。

微分泌性腺癌总是会表达SOX10（弥漫着色）、S100及p63（常为弥漫性，偶见局灶性）；不表达p40、mammaglobin、calponin；程度不等的表达SMA。这一免疫组化特征结合一定的形态学表现，会让我们首先考虑到微分泌性腺癌。有趣的是，部分皮肤的微分泌性腺癌似乎会有真正的腔外肌上皮细胞层，该细胞免疫组化表达p40、calponin、SMA，这一特点是涎腺微分泌性腺癌所没有的。

图3. 微分泌性腺癌，一般弥漫表达S100（A）和p63（B），不表达p40（C）和mammaglobin（D）。

分子特征

微分泌性腺癌中特征性的MEF2C::SS18融合是MEF2C的7号外显子和SS18的4号外显子断点融合所致。MEF2C编码的转录因子家族成员对肌肉生长和分化非常关键，与MyoD家族调节成员相互作用；SS18基因编码的SSXT，则是已研究较为充分的BAF染色质重塑复合体家族成员，已发现其中很多涉及诸多肿瘤的发生。SS18的融合产物中，最广为人知的是滑膜肉瘤中的致癌驱动；MEF2D::SS18融合则是部分急性淋巴母细胞白血病的特征。MEF2C::SS18重排在涎腺肿瘤中，对于微分泌性腺癌高度特异。

尽管已有高度特异性基础可以用于对新病种的检测，如二代测序，但实际工作中可能无需那么高昂的代价。鉴于微分泌性腺癌和滑膜肉瘤都有相同的基因融合成分SS18，因此现有用于滑膜肉瘤FISH检测的探针可能也可以用于微分泌性腺癌的诊断。实际上，自最初报道微分泌性腺癌后，已有小部分病例用目前SS18断裂探针FISH检测商用试剂盒结果为阳性。

小结

分子检测应用越来越广泛，但这也引来了一系列显而易见的问题。

首先，是否必须进行分子检测才可做出病理诊断？当然这个问题不仅仅存在于微分泌性腺癌。尽管特异性分子改变已成为具体病种分类中的一部分，但可以合理推测：高度特异、且代价高昂的分子检测、甚至FISH可能并非总是必要的。某些肿瘤常可仅根据形态学就做出诊断，如低级别黏液表皮样癌、腺样囊性癌癌。

其次，即使强烈建议证实有相关分子改变，但根据HE切片中充分的组织学腺癌表现、关键免疫组化指标，可能也可以诊断，如分泌性癌。似乎仅形态学和部分免疫组化符合诊断标准的时候，加做分子检测进行诊断才能更加放心；通过SS18断裂探针进行FISH检测，可进一步解决某些病例中的诊断困难。实际工作中，无需通过二代测序来对这类肿瘤进行准确诊断。

另一个问题在最近的国际会议中已有提出，那就是为什么要对这类肿瘤进一步分类？！如果所有这类融合相关的涎腺肿瘤都是低级别，为什么不把它们归为一起而是要强行分开？！尽管把低级别涎腺肿瘤进一步分类可能看上去属于学术问题，但这是精准诊断的需要，因为它们的临床行为可能有显著差异。腺样囊性癌临床行为可非常惰性，但几十年后会出现复发、并广泛转移。筛状亚型的多形性腺癌有淋巴结转移的倾向，治疗上要手术至切缘阴性。此外，对于新病种来说，需要更多病例和长期随访来证实相关治疗决策。当然，分子检测特征还有助于有临床意义靶点的确定。上述患者为中心的措施，都离不开特殊分类。

未完待续

参考文献

Bishop JA, Sajed DP. Microsecretory Adenocarcinoma of Salivary Glands.Adv Anat Pathol. 2023;30(2):130-135.

doi:10.1097