|
HER2是胃/胃食管结合部（G/GEJ）癌最重要的靶点之一。ToGA研究证实抗HER2治疗在晚期胃癌中的优异疗效，因此自2010年起，抗HER2靶向药物曲妥珠单抗联合化疗就成为HER2阳性G/GEJ癌的标准一线治疗。 而随着新型抗肿瘤药物的飞速发展，肿瘤治疗模式在不断被改变。近日，Front Immunol报道一例HER2阳性转移性胃癌患者，患者入组抗PD-1/CTLA-4双特异性抗体AK104临床试验并接受试验药物治疗，最终获得完全缓解（CR），且治疗2年仍未发生肿瘤进展[1]，为此类患者的治疗带来启示。 患者 男性 42岁，于2020年7月无明显诱因出现进食哽噎，进食坚硬干燥食物时症状加重，伴左上腹阵发性钝痛。无胸部压榨感或疼痛，恶心呕吐，呕血或黑便，发热寒战和其他不适。患者无自身免疫病，间质性肺病，慢性阻塞性肺炎病史，否认乙型肝炎或丙型肝炎，HIV等感染。 患者2020年8月13日就诊，胃镜显示食管下段，贲门和贲门腔狭窄，允许内镜通过。贲门部巨大溃疡，基底部不规则，伴污苔（图1A，1B）。活检病理示低分化腺癌（图1C）。 行颈胸腹盆腔强化CT，结果显示贲门肿瘤累及食管和胃小弯，多发淋巴结转移，左肺上叶转移，肝转移（图1D-F）。ECOG 1分。患者经济状况不佳，治疗意愿强烈。
图1患者基线图像（A，B）胃镜下表现；（C）HE染色；（D-F）GEJ病灶及肺、肝、淋巴结转移灶 与患者进行深入沟通后，患者要求入组“AK104（PD-1/CTLA-4双特异性抗体）开放标签研究”。HER2状态不明或阴性患者可入组，因此患者未行HER2和PD-L1检测。 2020年8月27日开始行6周期AK104+mXELOX Q14d治疗（AK104 6 mg/kg d1+奥沙利铂85 mg/m2d1+卡培他滨1000 mg/m2 d1-10 Q14d）。3周期和6周期后CT评估显示部分缓解（PR），原发灶，肝脏和肺部病灶显著缩小。 6周期治疗后，患者出现乏力，活动后气促，心悸，咳嗽，咳痰，口干，食欲不振症状。2020年11月15日，细菌培养未发现常见细菌，13种呼吸道病原检测显示流感嗜血杆菌阳性，PCT 0.10 ng/ml。胸部CT示双肺多发絮状和片状高密度影，考虑间质性肺炎（图2A）。患者无发热。症状和其他检查除外病毒细菌性肺炎，因此考虑免疫性肺炎。 暂停抗肿瘤治疗，使用甲基泼尼松龙80 mg iv 5天，口服泼尼松并逐渐减量，患者症状显著改善。2020年12月28日胸部CT显示肺炎较前好转，肺转移病灶持续PR（图2B）。
图2治疗过程中不良反应（A）间质性肺病；（B）CT显示肺炎较前好转 2021年1月14日患者接受1周期奥沙利铂+卡培他滨治疗。2021年2月4日其开始卡培他滨+AK104维持治疗。CT评估显示患者持续PR。2021年9月2日检测肝功能显示肝酶升高，ALT 173.7 U/L，AST 148.4 U/L。由于奥沙利铂已经停药7个月，考虑为免疫相关性肝炎。使用甲基泼尼松龙1 mg/kg联合保肝治疗，肝功逐渐恢复至正常。 之后复查肝酶再度升高，考虑激素耐药，加入吗替麦考酚酯。2021年10月25日ALT 84.7 U/L，AST 18.2 U/L，TBil 17.3 umol/L，DBil 7.3 umol/L。患者好转，但是由于长期未用药出组。患者未接受后续抗肿瘤免疫治疗，反应评估维持PR。 2022年6月10日，PET和活检显示达到完全缓解（CR）（图3）。自开始治疗至今2年，未见肿瘤进展征象。
图3 PET-CT及活检证实CR（A-E）PET显示CR；（F-H）胃镜显示炎性细胞浸润，未发现肿瘤细胞 患者首次活检组织二代测序（NGS）显示TP53，JAK3，JARID2，CDKN2C，GREM1，EMSY，ERBB2突变；ERBB2，CCNE1拷贝数增加；ERBB2，CDK12结构变异，肿瘤突变负荷3.1，微卫星稳定。免疫组化为EBV（-），PD-L1 CPS=3，HER2（3+）。标志物可能为将来治疗提供指导。 胃癌是一种异质性疾病。HER2阳性胃癌同样具有异质性。目前曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性晚期胃癌的标准一线治疗。很多研究显示除了阻断HER2细胞内信号传导外，抗HER2效应还涉及抗体依赖细胞介导细胞毒作用（ADCP）等免疫机制。 在小鼠模型中，下调ADCP初始效应细胞巨噬细胞和NK细胞可阻滞曲妥珠单抗对肿瘤控制的效应，巨噬细胞和NK细胞活化可增强曲妥珠单抗和其他抗体的抗肿瘤疗效，显示ADCP和抗体依赖细胞吞噬作用（ADCC）为曲妥珠单抗的作用机制[2]。KEYNOTE-811研究中期结果已经发表，初步证实抗HER2联合免疫治疗在HER2阳性胃癌中的作用。帕博利珠单抗组和安慰剂组的客观反应率（ORR）分别是74.4% vs 51.9%，CR率分别是11.3% vs 3.1%，提示抗HER2疗法中免疫效应具有重要作用[3]。 双特异性抗体可同时结合2个靶点表位，因而具有更高特异性，更强的抗肿瘤活性和更好的安全性。目前多种双特异性抗体正在进行临床研究并具有亮眼表现。如靶向HER2的Zanidatamab联合化疗的2期研究中，接受组合疗法作为一线治疗的HER2阳性胃癌患者18个月总生存（OS）率达到84%，ORR 79%，疾病控制率（DCR）92%，目前正在进行3期临床研究。KN026同样可以同时靶向HER2的2个非重叠表位，导致HER2信号阻断优于曲妥珠单抗。 此外，还有更多针对胃癌的双特异性抗体取得了初步成果。针对PD-1/CTLA-4的双特异性抗体AK104（卡度尼利单抗）正在胃癌患者中开展3期临床研究。靶向Claudin 18.2和4-1 BB的双特异性抗体TJ-CD4B已经被美国FDA授予孤儿药称号。这些药物为胃癌患者带来了治疗新希望。目前通过邱立新医生团队在全国已有近20位患者参与了PD-1/CTLA-4的双特异性抗体AK104（卡度尼利单抗）胃癌的3期临床研究，并且取得了不错的疗效。 快速发展的抗肿瘤药物极大改变了肿瘤治疗模式。随着双特异性抗体、抗体偶联药物等新型药物的发展，目前治疗肿瘤的方法逐渐增多，将为肿瘤患者带来更多治疗选择。 基于Ib/II期出色的安全性和有效性结果的循证支撑，卡度尼利单抗（AK104）联合化疗一线治疗晚期胃或胃食管结合部腺癌的III期关键性注册性试验（AK104-302）正在进行中，数据值得期待。 |
|
|
