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《Endocrine Journal》2023 年2月28日在线发表日本东京Toranomon Hospital的Hiroshi Nishioka撰写的综述《进袭性垂体瘤（垂体神经内分泌肿瘤）Aggressive pituitary tumors (PitNETs)》（doi: 10.1507/endocrj.EJ23-0007）。
大多数垂体前叶肿瘤表现为良性，即生长缓慢，不会转移，因此被称为腺瘤。然而，它们会频繁侵袭邻近组织，导致复发。在对其之前的分类中，一个误导性的假设是对腺瘤与垂体癌的简单区分。在即将到来的WHO 2022分类中，将引入一个新的术语:垂体神经内分泌肿瘤(PitNET)，与用于其他神经内分泌肿瘤的术语相一致。一般来说，进袭性垂体神经内分泌肿瘤（PitNETs）是侵袭性和增殖性肿瘤，经常复发，对常规治疗有抵抗耐药性，但几乎没有转移。目前，还没有单一的形态学或组织学标志物被证明能够可靠地预测它们的进袭性行为。在治疗方面，替莫唑胺(TMZ)被认为是有希望的，是进袭性和恶性PitNETs标准治疗失效后的唯一治疗选择。然而，最近的报道披露，对许多进袭性PitNETs，TMZ并没有提供的长期控制。进一步的多学科方法对于具有进袭性PitNETs的可靠预测和成功管理都是有必要的。 引言 垂体瘤(垂体腺瘤;垂体神经内分泌肿瘤:PitNETs)相当常见。如果考虑到尸检和影像学系列的患病率，其范围可接近10-20%。在一生中，其大多数不会被注意到，而其中大约0.5%需要医疗诊治（medical attention），估计临床显著垂体瘤的发病率为每年每百万人40例[the estimated incidence of clinically significant pituitary tumor is 40 per million persons per year]。此外，大多数临床明显的PitNETs生长非常缓慢，表现良好。只有极少数(约0.2%)转移(颅脑脊髓和/或全身转移)，并被称为垂体癌(WHO 2022分类中的转移性PitNETs)。除了这些极其罕见的垂体癌外，垂体瘤一直被认为是一种典型的良性肿瘤。 另一方面，根据所使用的标准，高达20-55%的经手术治疗的PitNETs可能显示有对硬脑膜、骨骼和/或周围结构局部侵袭的征象。在这些侵袭性肿瘤中，少数但不是很多表现出对标准治疗有耐药抵抗性的趋势，并且易于术后早期复发，因此具有临床上的进袭性/难治性（become clinically aggressive/refractory.）。就转移而言，PitNETs很少是恶性的，然而，它们可能有进袭性的潜力。将垂体肿瘤简单地分为“良性”腺瘤和“恶性”癌的旧原则现在看来非常不合适。 以前的WHO分类 在WHO 2004年的分类中，垂体瘤被分为典型腺瘤(8272/0)、不典型腺瘤(8272/1)和垂体癌(8272/3)。引入术语“不典型”腺瘤（定义为腺瘤的有丝分裂指数升高，Ki-67增殖指数大于3%，以及p53蛋白广泛的核免疫染色）是为了识别在组织病理学标志物上具有进袭性临床行为的肿瘤[The term “atypical” adenomas was introduced to identify tumors with an aggressive clinical behavior on histopathological markers, defined as adenoma with an elevated mitotic index and a Ki-67 proliferation index greater than 3%, as well as extensive nuclear immunostaining for p53 protein](表1)。遗憾的是，这一尝试失败了。尽管对这一分类的潜在效用进行了超过10年的研究，但这一类别的发病率相对多变，尚不能确定其预后意义。仅这些增殖标志物标准，没有后续的临床和放射学考虑，被认为不足以预测进袭性肿瘤行为。 表1。建议的“进袭性”垂体瘤定义
由于其可重复性差，预测价值低，WHO 2017年分类放弃使用“不典型”腺瘤一词。与此同时，尽管特别是在肿瘤不完全切除后，没有特定的临界值作为预测复发的重要组织学标志物，对肿瘤增殖性标志物(有丝分裂计数和Ki-67增殖性指数)的评估继续得到推荐。在2017年的分类中，生长迅速、影像学侵袭性和Ki-67增殖性指数高的肿瘤被认为是代表临床进袭性的肿瘤，并被称为“高风险”垂体腺瘤(表1)。此外，还指出腺瘤亚型是临床进袭性的重要决定因素。一些腺瘤亚型被介绍为表现出具有较高的进袭性行为倾向。这些包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤、男性泌乳素细胞腺瘤、Crooke细胞腺瘤、静默性肾上腺皮质激素细胞腺瘤和多激素PIT-1阳性腺瘤。 PitNET中的预后分级系统 对于其他NETs，已提供与预后(生存率)有明显正相关的WHO分级体系。以Ki-67增殖性指数和有丝分裂计数为组织学指标，将其分为3个级别。然而，在PitNETs中，过去单独这些增殖性标志物被认为不能有效地区分进袭性行为（(即前面提到的“不典型”腺瘤）。在即将到来的WHO 2022分类中，没有引入新的PitNET分级系统。 Rindi等提出PitNET分为 1、2、3级，分别对应常见垂体肿瘤、“高风险”肿瘤和转移性PitNET。很明显，大多数PitNETs(至少超过80%)将被分到属于1级。此外，大多数 1级和2级PitNET患者的生存率接近100%。另一方面，在长期结果中必须考虑与内分泌疾病相关的死亡率，特别是库欣病、肢端肥大症、垂体功能低下等的患者。因此，要建立一个与其他NET的生存率有显著相关性的PitNET分级系统是相当困难的。 同时，尚不清楚在垂体肿瘤中是否存在垂体神经内分泌癌(PitNEC)。 PitNET肿瘤复发的预测标志物 尽管在预后分类方面有许多研究和进展，但尚无单一的形态学或组织学标志物能可靠地预测垂体瘤的行为。很明显，手术切除的初始范围是一个重要的参数，显著影响复发风险和对后续治疗的耐药抵抗性，除对药物敏感的泌乳素细胞肿瘤。 2013年，Trouillas等提出了一种新的五层预后临床病理分类(表1、2)。这种分类依赖于两个因素，包括增殖性的病理方面(Ki-67、有丝分裂和P53)和侵袭性的形态标志物(海绵窦或蝶窦侵袭)。该分级系统已在至少4个包括1992例患者的独立队列中进行了评估。2b级腺瘤，即侵袭性和增殖性肿瘤，该分类被认为是潜在恶性肿瘤。到目前为止，这种分类被认为与预测复发最相关，因此得到了当前欧洲内分泌学会(ESE) 2018年指南的认可(表1)。 然而，这种分类中对侵袭性的定义，即“侵袭海绵窦或蝶窦的组织学和/或影像学(MRI)征象”是模糊的。有研究表明，与组织学相比，侵袭性的影像学表现在识别侵袭性肿瘤方面更为敏感。在MRI上，Knosp分级最广泛用于评估海绵窦肿瘤的侵袭性。在PitNETs手术系列中，在Knosp高分级的肿瘤中组织学证实的海绵窦侵袭更为常见，但在少数Knosp分级1级的肿瘤中证实有组织学侵袭，而在一些Knosp分级3级的肿瘤中没有侵袭。在某些情况下，即使对海绵窦内侧壁进行仔细的内镜检查也会产生误导。此外，蝶窦侵袭难以与单纯的肿瘤膨大区分开来，其是否可作为侵袭性的标志尚存疑问。 无论如何，法国预后分类已经证明，与其他NETs不同，仅使用增殖性标志物是不够的，有必要将其与侵袭性评估结合使用，以可靠地预测PitNETs的预后(复发)。 " Aggressive " vs. " Invasive "（进袭性与侵袭性的比较） 关于以术语“进袭性”和“侵袭性”来表达具有进袭性行为和不良预后的PitNETs存在很多混淆。不同的临床医生对这些术语有不同的解释，在文献中经常被互换和作同义词使用。目前，侵袭性由影像学和手术发现结果来定义，而进袭性由临床行为来定义。一般来说，大多数垂体外科医生认为大的/巨大的PitNETs伴大量颅内延伸是“进袭性”的，且具有挑战性的肿瘤。然而，在组织学检查中，许多临床无功能的巨大肿瘤属于促性腺激素细胞PitNETs，增殖活性没有增高，与常见的非巨大无功能肿瘤无明显区别。对于垂体外科医生来说，选择合适的治疗策略以成功治疗这些影像学上“进袭性”但组织学上良性的肿瘤是很重要的。第一步是通过经蝶入路、扩展入路或同时经颅和经蝶入路安全、高水平的手术切除肿瘤。在经过精确的组织学评估后，对于残留肿瘤应考虑放疗、药物治疗、进一步手术或等待-观察等辅助治疗策略。同时，尽管在诊断为进袭性PitNETs时通常呈大肿瘤，肿瘤大小与进袭性行为并不一定相关。此外，手术的成功不仅仅取决于肿瘤的大小。另一方面，近年来的技术进步已经在某些情况下实现了对侵袭海绵窦肿瘤的满意、安全、有效的切除。很明显，“积极的”手术切除侵袭海绵窦的肿瘤可以增加功能性PitNETs内分泌缓解的机会。但是，侵袭性肿瘤，尤其是侵袭海绵窦的，是手术切除不完全的主要原因，也是决定复发的主要预后因素。虽然很难准确定义，但“侵袭性”是进袭性PitNETs的一个重要因素，这已为法国预后分类所证实。 进袭性/难治性PitNETs的定义 虽然非常有必要，但尚未建立一个广泛认可的可以预测不良预后的对进袭性PitNETs的定义。到目前为止，已有一些建议定义侵袭性/难治性PitNETs，以代表具有恶性潜力的肿瘤(表1)。 法国预后分类(表2)中2b级腺瘤，即侵袭性和增殖性肿瘤被认为具有潜在恶性。Dai等提出“难治性”垂体腺瘤[表现为:1)高Ki-67指数和快速生长;2)复发早、频率高;3)抵抗常规治疗和/或TMZ挽救性治疗;4)预后不良;5)未见脑脊髓或全身性转移]来定义进袭性垂体肿瘤。在WHO 2017年的分类中，生长迅速、影像学上的侵袭性、Ki-67增殖指数高的肿瘤被称为“高风险”垂体腺瘤。2018年，ESE指南建议，在影像学上具有侵袭性肿瘤且肿瘤生长速度异常快的患者，或尽管采用了最佳标准治疗(手术治疗、放疗和常规药物治疗)，但有与临床相关肿瘤生长的患者，应考虑诊断为进袭性垂体肿瘤。在不同的报道中，这些进袭性PitNETs的估计患病率有所不同，从0.5到18%不等。 表2 Trouillas J等对预后的临床病理分类。
对进袭性行为和恶性转变(为转移性PitNETs)的预测 术语转移性PitNETs(垂体癌)显然仅限于具有明显转移的PitNETs。然而，进袭性PitNETs的临床病理特征与转移性PitNETs相似，没有本质上的区别。Raverot等和Trouillas等报道了侵袭性PitNETs和转移性PitNETs可能是“同一枚硬币的两面”。如前所述，没有任何组织学或影像学标志物足以可靠地预测肿瘤行为。此外，没有明显的证据表明遗传异常与进袭性和/或转移性垂体瘤有关。与种系突变相关的PitNETs(如AIP、MEN1、GPR101)被证明更具进袭性或耐药性，但与更具进袭性行为无关。因此，目前，应在个体基础上，通过考虑肿瘤亚型、增殖潜力和肿瘤侵袭评估，对潜在进袭性PitNETs的识别。从临床无功能性肿瘤到功能性肿瘤的任何分类转换，特别是从静默性促肾上腺皮质激素细胞肿瘤到明显的库欣病，以及从对药物敏感的肿瘤到耐药的肿瘤，都应提醒医生注意进袭性(恶性)变变可能性。 值得注意的是，进袭性PitNETs最常见的临床表现是早期复发。肿瘤复发最重要的因素当然是手术后残留的肿瘤。对于可切除(非侵袭性)PitNETs的手术治疗，垂体外科医生应始终尽最大努力从根本上和安全地切除肿瘤。对于不可切除的PitNETs，包括侵袭性肿瘤，充分的组织学评估对于做出术后治疗决定至关重要。对于具有高增殖性标志物(2b级)和/或进袭性亚型(WHO 2017)的残留肿瘤，早期诱导辅助治疗和密切随访是必要的。 替莫唑胺(TMZ)治疗 过去，也就是在TMZ时代之前，对进袭性和转移性PitNETs没有成熟的治疗方法，预后较差(平均生存期约为2年)。功能性进袭性PitNETs通常对用于非进袭性肿瘤的标准药物治疗反应应答不佳。手术可能在改善局部肿块占位效应(如急性视力丧失或严重顽固性头痛)或在一定程度上控制激素分泌亢进方面发挥了有限的作用。在标准疗法失败后，ESE指南建议使用TMZ单药疗法作为进袭性和转移性PitNETs的一线化疗。研究表明，该疗法可改善有应答者的总体预后，并实现5年无进展生存率。 TMZ是一种烷基化药物，具有以下几个特点，包括口服可用性、穿越血脑屏障的能力、普遍耐受性好、不良反应风险低。由于TMZ的抗肿瘤疗效受到O6 -甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)(一种DNA修复酶)高水平活性的限制，MGMT免疫组织化学高表达提示缺乏应答反应。DNA错配修复(DNA mismatch repair, MMR)通路相关基因(包括MSH6)的突变也可能影响TMZ的抗肿瘤疗效。尽管如此，还是有相当多的例外。 在评估初始反应之前，建议开始TMZ治疗3个周期。如果对TMZ治疗有反应，则继续治疗至少6个月，而如果无反应(影像学进展)，则应立即终止TMZ治疗。TMZ治疗在三种情况下得到改善:临床无功能肿瘤、同时给予放疗和MGMT低免疫组织化学表达。由于高比例的患者在TMZ停用后表现出肿瘤进展，且没有其他循证治疗可用，如果观察到有持续的治疗益处，建议延长通常使用的6-12个月的治疗时间。TMZ治疗的理想长度问题仍有待未来探索。 另一方面，TMZ通常耐受性良好，但据报道31%的患者出现骨髓抑制。通常，减少剂量或延迟治疗周期可使患者继续治疗。在TMZ治疗多年后，也有报道血液系统恶性肿瘤，但绝对风险非常低。 尽管初步结果令人鼓舞，但最近的研究表明，TMZ治疗仅在三分之一的患者中导致完全或部分影像学反应，并且在许多患者中不能长期控制进袭性PitNETs。此外，在包括日本在内的大多数国家，治疗进袭性和转移性PitNETs的国家保险不包括用TMZ治疗。 TMZ耐药肿瘤的替代治疗 在这一点上，没有其他循证治疗可用于进袭性和转移性PitNETs。ESE指南推荐与其他全身细胞毒性疗法一起进行试验，但无法建议特定的方案。历史上曾使用过多种细胞毒药物，包括洛莫司汀(CCNU)、5-FU等，但没有能提供长期控制。 一些病例报告表明，与TMZ联合使用其他药物可能有用。这些药物包括TMZ和卡培他滨，贝伐单抗，沙利度胺和BCNU。已尝试将VEGF靶向治疗(贝伐单抗)作为单药治疗，并与TMZ联合治疗，在少数患者中取得了一定程度的成功。 正如在其他NET中所谈到过的，肽受体放射性核素治疗(PRRT)，主要是放射性标记的生长抑素类似物，可能是对TMZ耐药的肿瘤的替代选择。 在进袭性和转移性PitNETs中研究的最新治疗方案是免疫检查点抑制剂(ICIs)。据报道，在一些病例中，联合使用伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）治疗具有影像学应答。未来提高ICI疗效的可能性包括将ICIs与放疗或靶向血管生成的药物联合使用。 结论 进袭性PitNETs是一种异质性肿瘤，通常难以预测，且大多难以治疗。一般来说，它们是侵袭性和增殖性肿瘤，复发早且频繁，对常规治疗有耐药性，且无转移。已经表明没有可靠地预测其进袭性行为的单一的形态学或组织学标志物。目前，通过考虑肿瘤亚型、对肿瘤增殖性潜力和侵袭性评估，对潜在进袭性PitNETs的识别应基于个体基础。 在治疗方面，TMZ被认为是有前途的，是进袭性和转移性PitNETs的唯一治疗选择。然而，最近的报道披露，只有不到一半的患者对TMZ有反应，而且TMZ没有提供对许多进袭性PitNETs的长期控制。有必要进一步建立一种多学科的方法来可靠地预测和成功地管理具有进袭性的PitNETs。 |
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